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ネスファチン-1は、哺乳類の視床下部で生成される神経ペプチドです。空腹感と脂肪蓄積の調節に関与しています。[1]視床下部のネスファチン-1の増加は、空腹感の減少、満腹感、体脂肪と体重の減少に寄与します。
ラットにおけるネスファチン-1の代謝効果に関する研究では、ネスファチン-1を投与された被験者は食べる量が減り、蓄積された脂肪をより多く消費し、より活動的になった。ネスファチン-1による摂食抑制は、食欲増進ニューロンの抑制を介して媒介される可能性がある。[2]さらに、このタンパク質はラットとマウスの両方の膵臓ベータ細胞からのインスリン分泌を刺激した。 [3]
生化学
ネスファチン-1は、タンパク質前駆体であるヌクレオビンジン-2（NUCB2） のN末端領域にコードされているポリペプチドです。組み換えヒトネスファチン-1は、82個のアミノ酸残基を含む9.7 kDaのタンパク質です。[4]ネスファチン-1は、視床下部、脳の他の領域、膵島、胃内分泌細胞、脂肪細胞で発現しています。
満腹感
Nesfatin/NUCB2は、ラットの視床下部室傍核（PVN）、弓状核（ARC）、視索上核（SON）、外側視床下部野（LHA）、不確帯などの食欲制御核で発現しています。Nesfatin-1免疫反応性は、孤束核（NTS）や迷走神経背側核などの脳幹核でも確認されています。
脳
ネスファチン-1は飽和することなく血液脳関門を通過することができる。[5]
脳内の受容体は視床下部と孤束核にあり、そこではペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)を介してネスファチン-1 が生成されると考えられています。ネスファチン-1 とカンナビノイド受容体の間には関係があるようです。ネスファチン-1 による摂食抑制は、食欲増進NPYニューロンの抑制を介して行われる可能性があります。
ネスファチン/NUCB2の発現は、脳の室傍核（PVN）と視索上核（SON）における飢餓と再摂食によって調節されることが報告されている。ネスファチン-1はPVNに位置するニューロンのさまざまなサブポピュレーションの大部分の興奮性に影響を与える。また、摂食中に大細胞オキシトシンニューロンが活性化され、オキシトシン拮抗薬の脳室内注入により食物摂取量が増加することが報告されており、これはオキシトシンが摂食行動の調節に役割を果たしている可能性を示唆している。さらに、PVNとSONの摂食活性化ネスファチン-1ニューロンは、食後の摂食行動とエネルギー恒常性の調節に重要な役割を果たす可能性があると提案されている。[6] [7]
ネスファチン-1 免疫陽性ニューロンは弓状核(ARC)にも存在します。ARC のネスファチン-1 免疫反応性ニューロンはグレリンとデアシルグレリンの同時注入によって活性化され、ネスファチン-1 は自由摂食ラットにおける末梢投与グレリンの食欲増進効果のデアシルグレリン誘発性阻害に関与している可能性があります。
ネスファチン-1は結節性視床下部ニューロンでメラニン凝集ホルモン（MCH）と共発現していた。MCHニューロンで共発現するネスファチン-1は、食物摂取の調節だけでなく、自律神経調節、ストレス、気分、認知から睡眠まで、MCHシグナル伝達に関わる他の重要な統合脳機能においても複雑な役割を果たしている可能性がある。[8]
代謝
ネスファチン-1が食物摂取とグルコース恒常性の調節に重要な役割を果たしている可能性を示す証拠が増えています。[9]たとえば、ネスファチン-1を第三脳室に持続注入すると、ラットの食物摂取量と体重増加が大幅に減少しました。以前の研究では、血漿ネスファチン-1レベルが2型糖尿病（T2DM）患者で上昇し、BMI、血漿インスリン、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価と関連していることが実証されています。[10] [11]
中枢性ネスファチン-1は、標準食（SD）および高脂肪食（HFD）ラットの両方で肝臓PEPCK mRNAおよびタンパク質レベルの顕著な抑制をもたらしましたが、グルコース6-ホスファターゼ（G-6-Pase）活性およびタンパク質発現は変化させませんでした。中枢性ネスファチン-1は、生体内でのHFDによるPEPCK遺伝子 発現の増加効果に拮抗するように見えました。PEPCK遺伝子発現の減少と一致して、中枢性ネスファチン-1はPEPCK酵素活性の低下ももたらし、G-6-PaseではなくPEPCKに影響を与えることをさらに確認しました。[11]
肝臓に入るグルコースの一部はグルコキナーゼによってリン酸化され、その後 G-6-Pase によって脱リン酸化される。グルコキナーゼと G-6-Pase 間のこの無益なサイクルはグルコースサイクリングと呼ばれ、 G-6-Pase を通る総フラックスとグルコース生成の差の原因となっている。G-6-Pase は糖新生とグリコーゲン分解の両方の最終段階を触媒し、PEPCK は糖新生のみを担っている。本研究では、中枢ネスファチン-1 は肝臓PEPCK タンパク質と活性の顕著な抑制をもたらしたが、肝臓 G-6-Pase 活性は変化させなかった。これは、PEPCK が短期的な中枢ネスファチン-1 曝露に対して G-6-Pase よりも敏感である可能性を示唆している。さらに、中枢ネスファチン-1 による HGP の抑制は、 G-6-Pase を通る基質フラックスの阻害に依存しており、G-6-Pase 酵素の量の減少には依存していなかった。したがって、SDおよびHFDラットでは、中枢ネスファチン-1は主に糖新生およびPEPCK活性を減少させることによりグルコース産生を減少させた可能性がある。[11]
最近、ICVネスファチン-1が用量依存的に胃内容排出を遅らせることが報告された。[11] [12]
中枢ネスファチン-1がグルコース恒常性を調節するメカニズムをさらに解明するために、肝臓のINSR → IRS-1 → AMPK → Akt シグナル伝達カスケードにおけるいくつかのタンパク質のリン酸化に対する中枢ネスファチン-1の効果を評価しました。中枢ネスファチン-1はInsRとIRS-1のチロシンリン酸化を著しく増強することがわかりました。これらの結果は、SDラットとHFDラットの両方で中枢ネスファチン-1が肝臓のインスリンシグナル伝達を刺激し、インスリン感受性の増加とグルコース代謝の改善を説明できることを示しました。[11]
AMPK は脂質代謝とグルコース代謝の両方において重要な調節因子です。細胞のエネルギー状態によって活性が調節されるため、代謝マスタースイッチと呼ばれています。本研究では、SD ラットと HFD ラットの両方で、中枢ネスファチン-1 が AMPK のリン酸化の増加と肝臓 PEPCK 活性、mRNA、およびタンパク質レベルの顕著な抑制をもたらすことを実証しました。特に、中枢ネスファチン-1 は HFD 給餌ラットの肥満によるリン酸化 AMPK レベルの低下を防ぐようです。肝臓 AMPK は主に糖新生遺伝子の発現とグルコース産生の阻害を通じてグルコース恒常性を制御するため、中枢ネスファチン-1 の HGP (肝臓グルコース産生) に対する抑制効果は、AMPK 活性化を介して PEPCK mRNA とタンパク質の発現を抑制する能力に一部起因していると考えられます。さらに、AMPK の活性化は骨格筋でのグルコース取り込みを促進することが示されています。したがって、中枢のネスファチン-1によるAMPKリン酸化の増加も、筋肉におけるグルコースの取り込みの改善に関与している可能性がある。[11]
Aktはインスリン誘導性HGP阻害および筋肉グルコース取り込み刺激の重要なエフェクターである。そこで我々は、中枢ネスファチン-1が生体内でAktリン酸化に及ぼす影響を調べた。その結果、中枢ネスファチン-1はHFDを摂取したラットの肝臓においてインスリン媒介性Aktリン酸化を顕著に増加させることがわかった。この増加は、筋肉グルコース取り込みの増加およびHGP阻害と並行していた。これは、Akt活性化がネスファチン-1シグナル伝達およびグルコース恒常性およびインスリン感受性への影響に関与している可能性があるという相関的な証拠を提供した。[11]
mTOR経路はインスリン抵抗性の分子メディエーターとして浮上しており、インスリンと栄養素の両方によって活性化される可能性があります。この経路はAKTを完全に活性化するために必要であり、TORC1とTORC2という2つの別個のタンパク質複合体で構成されており、そのうちTORC1のみがラパマイシンに結合します。mTORに加えて、TORC2複合体はRICTOR、mLST8、およびSIN1を含み、インスリン作用とAktリン酸化を制御します。したがって、mTORはインスリンと栄養素シグナル伝達の重要な接点に位置しており、Akt下流のインスリンシグナル伝達と栄養素感知の両方にとって重要です。これまで、ネスファチン-1がmTORの活性化に影響を与えるかどうかはわかっていませんでした。ICVネスファチン-1のインスリン感受性向上効果の根底にあるメカニズムをさらに理解するために、SDおよびHFDを摂取した動物の肝臓サンプルでmTORとTORC2のリン酸化を評価しました。これらのラットの肝臓では、mTOR と TORC2 のリン酸化が両方とも増加しており、生体内で中枢ネスファチン-1 による mTOR と TORC2 の活性化が実証されています。Akt リン酸化には mTORキナーゼ活性が必要なので、観察された Akt リン酸化の増加は、mTOR/TORC2 の同時活性化によって引き起こされた可能性があります。したがって、mTOR/TORC2 は、中枢ネスファチン-1 を介した代謝とインスリン感受性の調節において、負のフィードバック機構としての役割を果たしていると推測されます。 [11]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)の nesfatin-1+protein,+rat