ナノ毒性学

ナノ毒性学は、ナノマテリアルの毒性を研究する学問です。^[1] 量子サイズ効果と大きな表面積対体積比のため、ナノマテリアルは、より大きな物質と比較して、毒性に影響を与える独特の特性を持っています。考えられる危険性のうち、吸入暴露が最も懸念されるようで、動物実験では、一部のナノマテリアルについて、炎症、線維症、発がん性などの肺への影響が示されています。^[2]皮膚接触や経口摂取も懸念されています。

ナノマテリアルは、少なくとも 1 つの主要な寸法が 100ナノメートル未満であり、技術的に有用なバルクのコンポーネントとは異なる特性を持つことがよくあります。ナノテクノロジーは最近開発されたものであるため、ナノマテリアルへの曝露による健康および安全への影響、および許容される曝露レベルはまだ完全には理解されていません。^[3] ナノ粒子は、燃焼由来のナノ粒子（ディーゼルの煤など）、カーボンナノチューブなどの製造されたナノ粒子、および火山の噴火や大気化学などから自然に発生するナノ粒子に分類できます。研究されてきた典型的なナノ粒子は、二酸化チタン、アルミナ、酸化亜鉛、カーボンブラック、カーボンナノチューブ、およびバックミンスターフラーレンです。

ナノ毒性学は粒子毒性学の専門分野です。ナノマテリアルは、より大きな粒子では見られない異常な毒性効果を持つと思われ、これらの小さな粒子は、はるかに高いレベルの自由度で移動する能力があり、体はナノスケールの粒子よりも大きな粒子を攻撃するように設計されているため、人体にとってより大きな脅威となる可能性があります。 ^[4]たとえば、金などの不活性元素でさえ、ナノメートルサイズでは非常に活性になります。ナノ毒性学の研究は、これらの特性が環境や人間に脅威を与えるかどうか、またどの程度脅威を与えるかを判断することを目的としています。^[5] ナノ粒子は単位質量に対する表面積の比率がはるかに大きいため、場合によっては、たとえば肺組織でより大きな炎症誘発効果につながる可能性があります。さらに、一部のナノ粒子は、沈着部位から血液や脳などの離れた部位に移動できるようです。

ナノ粒子は、吸入、嚥下、皮膚からの吸収、医療処置中に意図的または偶発的に注入される可能性があります。生体組織に埋め込まれた材料から偶発的または不注意に放出される可能性があります。^{[6] [7] [8]} ある研究では、職場での空気中の人工ナノ粒子の放出、およびさまざまな製造および取り扱い活動による労働者の関連する曝露は非常に可能性が高いと考えられています。^[9]

サイズは粒子の潜在的毒性を決定する重要な要素です。^[10]しかし、サイズは唯一の重要な要素ではありません。毒性に影響を与えるナノマテリアルのその他の特性には、化学組成、形状、表面構造、表面電荷、凝集および溶解性、^{[11]および他の化学物質の}官能基 の有無が含まれます。毒性に影響を与える変数の数が多いため、ナノマテリアルへの曝露に関連する健康リスクを一般化することは困難です。新しいナノマテリアルはそれぞれ個別に評価する必要があり、すべての材料特性を考慮する必要があります。

金属系ナノ粒子（NP）は、半導体、電界発光、熱電材料としての機能のために合成されたNPの代表的なクラスである。^[12]生物医学的には、これらの抗菌NPは、従来の医療ではこれまでアクセスできなかった領域にアクセスするために薬物送達システムに利用されてきた。近年、ナノテクノロジーへの関心と発展が高まっており、これらのNPのユニークな特性、すなわち大きな表面積対体積比が、導入された環境に悪影響を及ぼす可能性があるかどうかを評価するための多くの研究が行われてきた。^[13]研究者らは、一部の金属および金属酸化物NPが細胞に影響を与え、DNAの切断と酸化、突然変異、細胞生存率の低下、形態の歪み、アポトーシスと壊死の誘発、増殖の低下を引き起こす可能性があることを発見した。 ^[12]さらに、金属ナノ粒子は、慎重に設計されなければ、投与後も生物に残留する可能性がある。^[14]

2013年時点でのカーボンナノチューブ（CNT）への曝露に関するマウスの最新の毒性研究では、米国のCNT施設で観察される平均吸入可能元素炭素濃度に相当するレベルで、 MWCNTの肺炎症の可能性は限定的であることが示されました。この研究では、重大な病理が発生するにはかなり長い年数の曝露が必要であると推定されています。^[15]

あるレビューでは、フラーレンの発見以来集められた証拠は、C ₆₀が無毒であることを圧倒的に示していると結論付けています。構造部分の化学修飾による毒性プロファイルの場合と同様に、著者らは個々の分子を個別に評価することを提案しています。^[16]

ナノマテリアルの他のクラスには、ナノセルロースやデンドリマーなどのポリマーが含まれます。

ナノ粒子の毒性は、サイズによってさまざまな方法で影響されます。たとえば、異なるサイズの粒子は肺のさまざまな場所に沈着し、肺から排出される速度も異なります。サイズは、粒子の反応性や毒性の具体的なメカニズムにも影響します。^[17]

多くのナノ粒子は、環境液や生体液に置かれると凝集します。凝集と凝集という用語は、標準化団体 ISO および ASTM に従って明確に定義されており、凝集はより緩く結合した粒子を意味し、凝集は非常に強く結合または融合した粒子を意味します (通常、合成または乾燥中に発生します)。ナノ粒子は、環境液や生体液のイオン強度が高く、ナノ粒子の電荷による反発が遮られるため、頻繁に凝集します。残念ながら、凝集はナノ粒子のサイズ、表面積、および沈降特性を変えるため、ナノ毒性に影響を与えると予想されるにもかかわらず、ナノ毒性の研究ではしばしば無視されてきました。さらに、多くのナノ粒子は、標的に到達する前に環境または体内である程度凝集するため、毒性が凝集によってどのように影響を受けるかを研究することが望ましいです。

空中の人工ナノ粒子クラスターの凝集/解凝集（機械的安定性）ポテンシャルも、環境輸送経路の終点におけるサイズ分布プロファイルに大きな影響を与えます。ナノ粒子凝集体の安定性をテストするために、さまざまなエアロゾル化および解凝集システムが確立されています。

NP は、その実装時にコーティングで覆われ、意図された機能に応じて正電荷または負電荷が与えられることがあります。研究により、これらの外部要因が NP の毒性の程度に影響を与えることがわかっています。

吸入暴露は、職場における空気中の粒子への暴露の最も一般的な経路である。呼吸器官へのナノ粒子の沈着は、粒子またはその凝集体の形状とサイズによって決まり、より大きな吸入可能な粒子よりも肺に多く沈着する。動物実験に基づくと、ナノ粒子は肺から血流に入り、脳を含む他の臓器に移動する可能性がある。^[18] 吸入リスクは、物質の粉塵性、刺激に反応して粒子が空気中に浮遊する傾向によって影響を受ける。粉塵発生は、粒子の形状、サイズ、嵩密度、固有の静電気力、およびナノ材料が乾燥粉末であるか、スラリーまたは液体懸濁液に組み込まれているかによって影響を受ける。^[19]

動物実験では、カーボンナノチューブとカーボンナノファイバーは、炎症、肉芽腫、肺線維症などの肺への影響を引き起こす可能性があることが示されています。これらの影響は、シリカ、アスベスト、超微粒子カーボンブラックなどの他の既知の線維形成物質と比較して同等かそれ以上の効力がありました。細胞または動物の一部の研究では、肺への曝露による遺伝毒性または発がん性の影響、または全身的な心血管への影響が示されています。動物のデータから労働者の臨床的に重要な肺への影響を予測できる範囲は不明ですが、短期の動物実験で確認された毒性は、これらのナノマテリアルに曝露した労働者に対する保護措置の必要性を示しています。2013年の時点で、長期の動物実験と労働者の疫学研究ではさらなる研究が必要でした。 2013年時点では、これらのナノマテリアルを使用または製造する労働者に実際に悪影響が及んだという報告はない。 ^[20]二酸化チタン（TiO ₂）の粉塵は肺腫瘍のリスクがあると考えられており、超微細（ナノスケール）粒子は、TiO ₂に特有ではなく、主に粒子サイズと表面積に関連する二次的な遺伝毒性メカニズムを通じて、微細なTiO ₂に比べて質量ベースの効力が高まっている。 ^[21]

いくつかの研究では、職業上の暴露中にナノマテリアルが無傷の皮膚から体内に侵入する可能性があることが示唆されています。研究では、直径 1 μm 未満の粒子が機械的に曲げられた皮膚サンプルに浸透することや、さまざまな物理化学的特性を持つナノ粒子が豚の無傷の皮膚に浸透できることが示されています。サイズ、形状、水溶性、表面コーティングなどの要因は、ナノ粒子の皮膚浸透の可能性に直接影響します。現時点では、ナノ粒子の皮膚浸透が動物モデルに悪影響を及ぼすかどうかは完全にはわかっていませんが、生の SWCNT をヌードマウスに局所的に塗布すると皮膚刺激を引き起こすことが示されており、初代培養または培養されたヒト皮膚細胞を使用したin vitro研究では、カーボンナノチューブが細胞に入り込み、炎症誘発性サイトカインの放出、酸化ストレス、生存率の低下を引き起こす可能性があることが示されています。ただし、これらの調査結果が潜在的な職業リスクにどのように外挿されるかは不明です。^{[18] [20]} さらに、ナノ粒子は傷口から体内に入り、粒子が血液やリンパ節に移動する可能性がある。^[22]

摂取は、意図せずに手から口に物質が移行することで発生する可能性があります。これは従来の物質で発生することが判明しており、ナノ材料の取り扱い中にも発生する可能性があると想定することは科学的に合理的です。粘液繊毛エスカレーターを介して呼吸器から除去された粒子が飲み込まれる可能性があるため、摂取は吸入曝露を伴う場合もあります。^[18]

ナノマテリアルはサイズが極めて小さいため、より大きなサイズの粒子よりも人体に入り込みやすいという利点もあります。これらのナノ粒子が体内でどのように挙動するかは、依然として解決が必要な大きな問題です。ナノ粒子の挙動は、サイズ、形状、および周囲の組織との表面反応性によって決まります。原理的には、粒子が多すぎると、異物を摂取して破壊する体内の食細胞に過負荷がかかり、ストレス反応が誘発されて炎症が起こり、他の病原体に対する体の防御力が弱まります。分解されない、または分解が遅いナノ粒子が体の臓器に蓄積した場合に何が起こるかという問題に加えて、体内の生物学的プロセスと相互作用したり干渉したりする可能性があるという懸念もあります。ナノ粒子は表面積が大きいため、組織や体液にさらされると、遭遇した高分子の一部をすぐに表面に吸着します。これは、たとえば、酵素やその他のタンパク質の調節メカニズムに影響を及ぼす可能性があります。

ナノマテリアルは生体膜を通過して、通常より大きな粒子では到達できない細胞、組織、臓器にアクセスできます。 ^{[23]ナノマテリアルは、}吸入^[6]または経口摂取 によって血流に侵入する可能性があります 。^[7] 傷ついた皮膚は粒子バリアとして機能しないため、ニキビ、湿疹、ひげそりの傷、ひどい日焼けはナノマテリアルの皮膚への取り込みを加速させる可能性があります。その後、血流に入ったナノマテリアルは体中に運ばれ、脳、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、骨髄、神経系などの臓器や組織に取り込まれます。^[8] ナノマテリアルは、その組成と濃度に応じて、人間の組織や細胞培養に有毒となる可能性があります（酸化ストレスの増加、炎症性サイトカイン産生、細胞死を引き起こします）。^[6]

粒子の種類によっては、粒子が小さいほど表面積と体積の比が大きくなり、化学反応性と生物活性が高くなります。ナノマテリアルの化学反応性が高まると、フリーラジカルを含む活性酸素種（ROS）の生成が増加する可能性があります。ROSの生成は、カーボンフラーレン、カーボンナノチューブ、ナノ粒子金属酸化物など、さまざまなナノマテリアルで確認されています。ROSとフリーラジカルの生成は、ナノ粒子の毒性の主なメカニズムの1つであり、酸化ストレス、炎症、およびタンパク質、膜、DNAへの結果としての損傷を引き起こす可能性があります。^[11]たとえば、ROSを調節する磁場を備えたナノ粒子金属酸化物の適用は、腫瘍の成長を促進します。^[2]

ナノ粒子の損傷効果の主な指標は、細胞膜の状態と露出表面積によって決定される細胞生存率です。金属ナノ粒子に曝露された細胞は、酸化銅の場合、最大60％の細胞が生存不能になりました。希釈されると、正に帯電した金属イオンは、近くの細胞の細胞膜に静電引力を受けることが多く、膜を覆い、必要な燃料や廃棄物が浸透するのを防ぎます。^[12]輸送と通信のための膜の露出が少ないと、細胞は不活性になることがよくあります。

NPは、主に外来NPの静電反応によって引き起こされるミトコンドリアの損傷と酸化ストレスにより、特定の細胞でアポトーシスを誘導することがわかっています。 ^[12]

銀、亜鉛、酸化銅、ウラン鉱、酸化コバルトなどの金属および金属酸化物ナノ粒子もDNA損傷を引き起こすことがわかっています。^[12] DNAに与えられた損傷は、HPRT遺伝子検査で見られるように、変異した細胞やコロニーにつながることがよくあります。

ナノ材料の物理的および化学的特性の特性評価は、毒性学研究の再現性を確保するために重要であり、ナノ材料の特性が生物学的効果をどのように決定するかを研究するためにも不可欠です。 ^[24]サイズ分布や凝集状態 などのナノ材料の特性は、材料が準備され、毒性学研究で使用されるにつれて変化する可能性があるため、実験のさまざまな時点でそれらを測定することが重要です。^[17]

従来の毒性学研究と比較すると、ナノ毒性学では、潜在的な汚染物質の特性評価が困難です。このスケールでは、生物システム自体がまだ完全には解明されていません。電子顕微鏡(SEM および TEM) や原子間力顕微鏡(AFM) 分析などの可視化方法により、ナノの世界を可視化できます。ナノ毒性学研究をさらに進めるには、特定のナノ要素の特異性 (サイズ、化学組成、詳細な形状、凝集レベル、他のベクターとの組み合わせなど) の正確な特性評価が必要になります。何よりも、これらの特性は、ナノコンポーネントが生活環境に導入される前にナノコンポーネントだけでなく、(主に水性の) 生物環境でも決定する必要があります。

現在の検出技術では高価で複雑な分析機器が必要となるため、商業用、環境用、生物学的サンプル中のナノ粒子の存在と反応性を迅速に評価するための新しい方法論が必要です。

ナノマテリアルの毒性研究は、職業上の暴露限界を決定する上で重要な情報となります。

王立協会は、ナノ粒子が皮膚に浸透する可能性があることを認識しており、化粧品におけるナノ粒子の使用は、関連する欧州委員会の安全諮問委員会による好意的な評価を条件とすることを推奨しています。

ウッドロー・ウィルソン・センターの新興技術プロジェクトは、人間の健康と安全に関する研究に対する資金が不十分であり、その結果、ナノテクノロジーに関連する人間の健康と安全のリスクに関する理解が現在限られていると結論付けている。米国国家ナノテクノロジー・イニシアチブは、リスク関連の研究開発に約 4% (約 4,000 万ドル) が充てられていると報告しているが、ウッドロー・ウィルソン・センターは、リスク関連の研究に実際に向けられているのは約 1,100 万ドルに過ぎないと推定している。同センターは 2007 年に、これらの分野の知識のギャップを埋めるために、今後 2 年間で資金を最低でも 5,000 万ドルに増やす必要があると主張した。^[25]

職場での曝露の可能性は、2004年の王立協会の報告書で強調されており、ナノ粒子とナノチューブへの職場での曝露を評価および管理するために既存の規制を見直すことを推奨しています。この報告書では、製造プロセスに携わる労働者が大量のナノ粒子を吸入することについて特に懸念が表明されています。^[26]

ナノ粒子やナノチューブの放出に伴うリスクを評価・管理するための規制枠組みが欠如していることを懸念する利害関係者は、牛海綿状脳症（「狂牛病」）、サリドマイド、遺伝子組み換え食品、原子力、生殖技術、バイオテクノロジー、アスベスト症との類似点を指摘している。こうした懸念を踏まえ、カナダに拠点を置くETCグループは、職場の安全を確保する包括的な規制枠組みが策定されるまで、ナノ関連の研究を一時停止するよう求めている。^[27]

• 国際技術評価センター
• 毒物学

ウィキメディア・コモンズには、ナノ毒性学に関連するメディアがあります。

• Berger, Michael (2007-02-02). 「毒性学 - 炭鉱からナノテクノロジーまで」 Nanowerk LLC . 2007-05-15閲覧。
• ライス大学生物環境ナノテクノロジーセンター（CBEN）