微生物の協力

微生物は、協力を含むさまざまな社会的相互作用を行っています。協力行動とは、行動を実行する者（行為者）以外の個体（受信者）に利益をもたらす行動です。^[1]この記事では、微生物系に見られるさまざまな形態の協力的相互作用（相互主義と利他主義）と、これらの複雑な行動の進化を促進した可能性のある利益について概説します。

微生物は、細菌、古細菌、および一部の真菌や原生生物を含む多くの単細胞真核生物という、生命の 3 つのドメインすべてにまたがっています。通常、顕微鏡でのみ観察できる単細胞生命体として定義される微生物は、最初の細胞生命体であり、より複雑な多細胞形態の進化の条件を作り出すために不可欠でした。

微生物は肉眼では見えないほど小さいですが、生物多様性の大部分を占めており、進化に関する問題を研究するための優れたシステムとして役立ちます。科学者が微生物で調査したトピックの 1 つは、協力を含む社会的行動の進化です。協力的な相互作用は受信者に利益をもたらし、そのことに基づいて選択されます。微生物システムでは、同じ分類群に属する細胞が協力的な相互作用に参加して、分散、採餌、バイオフィルムの構築、生殖、化学戦争、シグナリングなどのさまざまな複雑な多細胞行動を実行することが記録されています。この記事では、微生物システムで見られるさまざまな形式の協力的な相互作用と、これらの複雑な行動の進化を促進した可能性のある利点について概説します。

進化論の観点から見ると、ある行動が社会的であるとは、その行動を実行する個体（行為者）と別の個体（受信者）の両方に適応度の結果をもたらす場合です。ハミルトンは最初、行為者と受信者に生じる結果が有益（直接的な適応度の増加）か、コストがかかる（直接的な適応度の減少）かによって社会的行動を分類しました。^[2]ハミルトンの定義に基づくと、相互主義（+/+）、利己主義（+/−）、利他主義（−/+）、悪意（−/−）という4つの独自のタイプの社会的相互作用があります（表1）。相互主義と利他主義は受信者に有益であるため協力的相互作用と見なされ、この記事ではこれらに焦点を当てます。

協力行為が相互利益的であるか利他的であるかにかかわらず、協力行為を説明することは進化生物学にとって依然として最大の課題の 1 つです。古典的な進化論によれば、生物は自身の適応度を最大化する方法のみで行動します。したがって、協力的相互作用、つまり他の個体が適応度利益を得る結果となる個体の行動の起源は直感に反しているように思われます。

協力の進化に関する理論的説明は、直接的な適応度利益と間接的な適応度利益の2つに大別できます。これは、個体が包括適応度を自身の生殖への影響を通じて直接得る（直接的な適応度効果）だけでなく、関連する遺伝子を持つ個体の生殖への影響を通じても得る（間接的な適応度効果）という、ハミルトンの1964年の洞察に基づいています。^[2]

微生物系で見られる最も一般的な協力的相互作用は、おそらく相互に利益をもたらすものである。相互に利益をもたらす社会的相互作用は、関係する両方の個体に直接的な適応度利益をもたらし、行動を実行するコストを上回っている。 ^[3]個々の微生物がいる環境では、相利共生はほとんどの場合、個々の適応度利益を高めるために行われる。しかし、コミュニティでは、微生物は集団の持続を可能にするために大規模に相互作用し、それによって微生物自身の適応度を高める。^[4]

ほとんどの場合、これらの行動に参加する生物は協力することに共通の利益を持っています。微生物システムでは、これは代謝的に高価な分子、いわゆる公共財の生産によく見られます。多くの微生物、特に細菌は、細胞外環境に放出される多数の公共財を生産します。拡散が起こるため、個体のために生産されたにもかかわらず、近隣の生物がそれらを利用できるようになります。

微生物の相互利益的な相互作用の非常に一般的な例の 1 つに、シデロフォアの生成があります。シデロフォアは、細菌や真菌を含む多くの微生物分類群によって生成される鉄除去分子です。これらの分子はキレート剤として知られており、環境中の鉄の取り込みと代謝を促進する上で重要な役割を果たします。鉄は通常不溶性の形で存在するためです。^[5]細菌がこの制限因子にアクセスできるように、細胞はこれらの分子を製造し、細胞外空間に分泌します。^[6]放出されると、シデロフォアは鉄を隔離して複合体を形成し、細菌細胞受容体によって認識されます。その後、細胞内に輸送されて還元され、細菌が鉄を代謝的に利用できるようになります。シデロフォアの生成は、化合物が個々の使用に制限されないため、相利共生の例としてよく使用されます。生物がシデロフォア-Fe (III) 複合体の受容体を持っている限り、それらは取り込まれ、利用されます。^[7]

相互に有益な相互作用の進化を正当化する説明は数多くある。最も重要なのは、公共財の生産が進化的に有益であるためには、行動が行為者の生殖能力に直接的な利益をもたらし、それが行動を実行するコストを上回る必要があるということだ。^[5]これは、直接的な適応度利益の場合に最もよく見られる。細菌はコロニーで見つかることが多いため、近隣の細菌は遺伝的共通性を示す可能性が高い。したがって、近くの細菌が成長して分裂する機会を増やすことで、宿主は自身の遺伝物質の通過を増やすことになる。シデロフォアの場合、細菌系統間の関連性とシデロフォア生産の間には正の相関関係が見られた。^[6]

しかし、微生物群集は自身の種の生存と生産性にのみ関心があるわけではありません。混合群集では、異なる細菌種が他の種の廃棄物を含む異なる食料源に適応し、不必要な競争を回避することがわかっています。^[8]これにより、群集全体の効率が向上します。

バランスの取れたコミュニティを持つことは、微生物の成功にとって非常に重要です。シデロフォア生産の場合、キレート剤生産にエネルギーを費やす微生物と、異種シデロフォアを利用できる微生物との間に均衡がなければなりません。そうでない場合、搾取微生物は最終的に生産者を圧倒し、シデロフォアを生産できる生物がいなくなり、鉄分が少ない環境では生存できなくなります。この 2 つの集団間のバランスをとる能力は現在研究中です。これは、非生産者または生産者が毒素を介した干渉メカニズムを生成する低親和性受容体の存在によるものと考えられています。^[9]

公共財の生産はすべての個体に利益をもたらすことを目指していますが、それはまた、チーター、つまり財の生産コストを支払わずに利益を得る個体の進化にもつながります（図 1）。適応度コストを最小化するために、自然選択は、近隣の個体の分泌物を利用しながら分泌しない個体を優遇します。シデロフォア分泌細胞の集団では、非分泌性の変異細胞は分泌コストを支払わず、それでも野生型の近隣細胞と同じ利益を得ます。最近、Griffin ら (2004) は、緑膿菌におけるシデロフォア生産の社会的性質を調査しました。^[10]純粋培養で成長した細胞を鉄制限環境に置いたところ、シデロフォアを分泌する細胞（野生型）の集団は、非分泌性の変異細胞の集団よりも競争で勝ちました。したがって、鉄が制限されている場合、シデロフォア生産は有益です。しかし、同じ集団を鉄分が豊富な環境に置くと、突然変異体集団は野生型集団よりも優位に立つことがわかり、シデロフォア生成には代謝的にコストがかかることが実証されました。最後に、野生型と突然変異体の両方の細菌を同じ混合集団に置くと、突然変異体はコストを支払うことなくシデロフォア生成の利益を得ることができ、したがって頻度が高まります。この概念は、一般にコモンズの悲劇と呼ばれます。

囚人のジレンマゲームは、進化生物学者が協力的な微生物システムにおける不正行為の存在を説明するもう1つの方法です。 1950年にメリル・フラッドとメルビン・ドレッシャーによって最初に構築された囚人のジレンマは、ゲーム理論の基本的な問題であり、2人の個人が協力することが両者にとって最善の利益であっても協力しない可能性があることを示しています。ジレンマでは、2人の個人がそれぞれ、もう1人の個人と協力するか、不正行為をするかを選択します。両方の個人が協力すると、平均的利点が最大になります。ただし、1人の個人が不正行為をすることにした場合、その個人はより大きな個人的利点を獲得します。ゲームが1回しかプレイされない場合、不正行為は優れた戦略であるため、優れた戦略です。ただし、繰り返される相互作用（ゲーム）、突然変異、および異質な環境を伴う生物学的に現実的な状況では、単一の安定した解決策は存在しないことが多く、個々の戦略の成功は無限の周期的または混沌としたサイクルで変化する可能性があります。ゲームの具体的な解決方法は、反復がどのように実装されるか、そしてその報酬が人口とコミュニティのダイナミクスにどのように反映されるかに大きく依存します。

大腸菌 では、定常期増殖優位性（GASP）表現型 [11] を示す変異株がバッチ培養で野生型（WT）株と競合すると、囚人のジレンマ状況が観察される[ ¹² ]。培養物^を振とうすることで成長環境が均質化されるこのようなバッチ培養の設定では、生態系の崩壊を防ぐためにWT細胞が細菌の増殖を阻止することで協力する一方で、GASP変異体は野生型の制御機構に背いて増殖を続ける。GASP細胞による増殖の自己制御へのこのような背反の結果として、短期的には高い細胞密度が達成されるものの、長期的には共有地の悲劇により個体群崩壊に至る（図1）。対照的に、WT細胞はそれほど高い個体群密度には達しないものの、その個体群は長期的には同じ密度で持続可能である。理論で予測されているように^{[13] 、}マイクロ流体チップによって実験的に実装されているような空間設定では、相互作用の局在化とチーターの空間的分離により、2つの株の共存が可能になります。 ^[14]このような空間環境が提供されると、細菌は細胞凝集、分離の動的パターンに自己組織化することができ、協力するWT細胞が協力の利益を享受できるようになります（図2）。

Greig と Travisano (2004) は、酵母Saccharomyces cerevisiae を用いた実験研究でこれらの考えに取り組みました。^[15] S. cerevisiae は、細胞外でスクロースを消化するために分泌される酵素であるインベルターゼを生成する複数の遺伝子を持っています。上で述べたように、この公共財の生産により、個々の細胞が酵素を自ら提供することなく、近隣の細胞が消化した糖を盗むという不正行為を行う可能性が生まれます。Greig と Travisano (2004) は、不正行為者タイプ (インベルターゼ遺伝子の数が少ないタイプ) の適応度を、協力者タイプ (考えられるすべてのインベルターゼ遺伝子を含むタイプ) と比較して測定しました。^[15]集団密度を変化させてコミュニティ内の社会的相互作用のレベルを操作することで、彼らは、社会性のレベルが低い場合、不正行為者は協力者よりも適応度が低いが、密集したコミュニティでは適応度が高いことを発見しました。したがって、彼らは、「不正行為」を選択することで、個体が持つ可能性のあるインベルターゼ遺伝子の量に自然な変化が生じ、インベルターゼ遺伝子の変動は、協力的相互作用の不安定性の結果である、常に変化する生物環境への絶え間ない適応を反映していると主張しています。

2 つ目のタイプの協力的相互作用は利他的、つまり、受信者には有益だが行為者にはコストがかかる相互作用 (-/+) です。利他的行動の進化上の利点を正当化することは、非常に議論されているトピックです。利他的行動の存在の一般的な正当化は、行動が協力的な遺伝子を持つ他の個体に向けられているため、間接的な利益をもたらすというものです。^[2] 2 人の個体が共通の遺伝子を共有する最も単純で一般的な理由は、系図上の親戚 (血縁) であるためであり、そのため、これはしばしば血縁選択と呼ばれます。^[16]ハミルトンによると、利他的行為から利益を得る個体の血縁度が、この行為が課す費用便益比よりも高い場合、利他的行為は進化的に有益です。この理論的根拠はハミルトンの法則と呼ばれています。

自然選択は通常、子孫がその遺伝子のコピーを共有するため、繁殖を増やす遺伝子に有利に働く。しかし、遺伝子が他の近親者を助ける場合も、その遺伝子は有利になることがある。この近親者もコピーを共有している。したがって、近親者の繁殖を助けることで、個体は間接的ではあるが、自身の遺伝子を次の世代に受け継いでいる。ハミルトンは、血縁選択は 2 つのメカニズムによって起こり得ると指摘した。(a)血縁者差別、つまり協力が優先的に近親者に向けられる場合、および (b) 限定的な分散 (集団粘性)、つまり近親者同士が空間的に近接した状態を保ち、協力が無差別にすべての隣人 (親族であることが多い) に向けられる場合である。^[2]微生物システムでは、これら 2 つのメカニズムは同等に重要である。たとえば、ほとんどの微生物集団は、少数のコロニー形成者から始まることが多い。ほとんどの微生物は無性生殖するため、集団が成長するにつれて、遺伝的に近親者が細胞を取り囲むようになる。これらのクローン集団は、特に陸生システムでは非常に高密度になることが多い。したがって、細胞の利他的な行動が近親者に利益をもたらす可能性は非常に高いです。

利他的行動は遺伝的関連性が高い個体間では最も一般的であるが、必ずしも必要というわけではない。利他的行動は、それが同祖によるものか他のメカニズムによるものかにかかわらず、関心のある遺伝子を共有する個体に協力が向けられる場合にも進化的に有益となり得る。^[17]この例として「緑のひげ」メカニズムが知られており、協力行動を引き起こし、緑のひげなどの特徴的な表現型マーカーによって他の個体に認識される単一の遺伝子（または密接に関連した複数の遺伝子）が必要である。 ^[2]

この観点から最も研究されている粘菌は、土壌によく見られるバクテリアの捕食者であるDictyostelium discoideum^{です。飢餓状態になると、通常は単独で生息する単細胞アメーバが集まり、10 4}～^{10 6 個の}細胞を含む多細胞ナメクジを形成します。このナメクジは土壌表面に移動し、そこで胞子の球状の先端と胞子を空中に浮かせる非生存性の柄細胞からなる柄からなる子実体に変化します (図 2)。約 20% の細胞が非生殖柄に成長し、胞子を浮かせて拡散を助けます。^[18]

プログラム細胞死（PCD）は、微生物の利他的行動のもう一つの形態として提案されている。プログラム細胞死（アポトーシスまたは自己融解としても知られる）は明らかに直接的な適応度の利点をもたらさないが、遺伝的関連性が高い個体（血縁選択）に間接的な利点をもたらす場合、進化的に適応的である可能性がある。PCDについては、サッカロミセス・セレビシエ（ Saccharomyces cerevisiae）における成長と生存のために他の細胞が使用できるリソースを提供することなど、いくつかの利他的な可能性が示唆されている。^{[19] [20]} PCDの進化上の利点を説明するために血縁選択を使用することは一般的であるが、その理由付けにはいくつかの固有の問題が含まれている。チャールズワース（1978）は、自殺を引き起こす遺伝子が広がることは極めて困難であると指摘した。なぜなら、その遺伝子を共有しない血縁者だけが最終的に利益を得るからである。^[21]したがって、微生物におけるこの問題の考えられる解決策は、おそらく個体の状態、環境条件、またはシグナリングに応じて、選択によって多数の細胞の間でPCDの確率が低くなるようにする、というものである。

協力的相互作用とコミュニケーション的相互作用の統合は、微生物にとって極めて重要であると思われる。例えば、細菌である緑膿菌の全遺伝子の6～10%は、細胞間シグナル伝達システムによって制御されている。^[22]微生物がより高度な協力的相互作用に参加するために互いにコミュニケーションを取り、組織化する1つの方法は、クオラムセンシングである。クオラムセンシングとは、周囲の環境にシグナル伝達分子が蓄積することで、1つの細胞が個体数（細胞密度）を評価できるようになり、集団全体で協調的な反応を起こせるようになる現象を指す。この相互作用は細菌分類群の間ではかなり一般的であり、個々の細胞によるオートインデューサーまたはフェロモンと呼ばれる「シグナル伝達」分子の分泌が関与している。これらの細菌には、シグナル伝達分子を特異的に検出できる受容体もある。インデューサーが受容体に結合すると、インデューサー合成遺伝子を含む特定の遺伝子の転写が活性化される。細菌が自ら分泌した誘導物質を検出する可能性は低い。したがって、遺伝子転写を活性化するには、細胞は環境内の他の細胞が分泌するシグナル分子に遭遇する必要がある。同じ種類の細菌が近くに数個しかない場合、拡散により周囲の培地中の誘導物質の濃度がほぼゼロに低下するため、細菌は誘導物質をほとんど生成しない。しかし、集団が成長するにつれて誘導物質の濃度が閾値を超え、より多くの誘導物質が合成される。これにより正のフィードバックループが形成され、受容体が完全に活性化される。受容体の活性化は他の特定の遺伝子の上方制御を誘導し、すべての細胞がほぼ同時に転写を開始する。言い換えれば、これらの分子の局所濃度が閾値に達すると、細胞は特定の遺伝子をオンにすることで応答する。このようにして、個々の細胞は細菌の局所的な密度を感知することができ、集団全体として協調的な応答を行うことができる。^[23]

多くの場合、細菌細胞が行動を調整するために支払うコストは、十分な数の協力者がいない限り、利益を上回ります。たとえば、ビブリオフィシェリによって生成される生物発光ルシフェラーゼは、単一の細胞によって生成された場合は目に見えません。クオラムセンシングを使用して、ルシフェラーゼの生成を細胞集団が大きい状況に限定することにより、V. fischeri細胞は役に立たない生成物の生成にエネルギーを浪費することを避けることができます。多くの場合、前述の公共財の生産などの細菌の活動は、十分な数の協力者による共同活動としてのみ価値があります。クオラムセンシングによる制御により、細胞は効果的な場合にのみ適切な行動を表現できるため、低密度条件下ではリソースを節約できます。したがって、クオラムセンシングは、集団レベルで行動を調整するための細菌のコミュニケーションシステムとして解釈されてきました。

日和見細菌の緑膿菌も、クオラムセンシングを利用してバイオフィルムの形成、群がる運動、菌体外多糖類の産生、および細胞凝集を調整している。^[24]これらの細菌は、一定の濃度に達するまで、宿主を傷つけることなく宿主内で増殖することができる。その後、細菌は攻撃的になり、その数が宿主の免疫系を克服するのに十分な数に達し、バイオフィルムを形成して宿主に病気を引き起こす。細菌が周囲の変化に迅速に適応できるようにするもう1つの遺伝子調節は、環境シグナル伝達によるものである。最近の研究では、嫌気生活がクオラムセンシングの主要な調節回路に大きな影響を与える可能性があることが明らかになっている。クオラムセンシングと嫌気生活の間のこの重要なつながりは、この生物の毒性因子の産生に大きな影響を与える。^[25]シグナル伝達分子の治療用酵素分解が、このようなバイオフィルムの形成を防ぎ、確立されたバイオフィルムを弱める可能性があることが期待されている。このようにシグナル伝達プロセスを破壊することをクオラム阻害という。

S. pneumoniae は、バクテリオシンの産生と自然な遺伝子形質転換に必要なコンピテント状態への移行を制御する、協調的な複雑なクオラムセンシングシステムを発達させてきた。^[26] 自然にコンピテントなS. pneumoniaeでは、コンピテント状態は構成的特性ではなく、クオラムセンシング機構に関与するペプチドフェロモンによって誘導される。 ^[27] コンピテンスの誘導により、S. pneumoniae集団のサブフラクションからDNAが放出されるが、これはおそらく細胞溶解によるものである。続いて、コンピテンスに誘導されたS. pneumoniae細胞の大部分は受容体として機能し、ドナーから放出された DNA を取り込む。^[27] S. pneumoniae における自然な形質転換は、高等生物の性別に似た、遺伝子組み換えを促進する自然な協調機構である可能性が高い。^[27] 効果的なワクチンが利用可能であるにもかかわらず、肺炎球菌は毎年100万人以上の死者を出す原因となっている。^[28]

コレラ菌は細胞レベルで強力なコミュニケーション能力を持っており、このプロセスは協力的なクオラムセンシングの一形態として認識されている。^{[29] [30]} 小腸で遭遇する2つの異なる刺激、酸素の欠如と宿主が産生する胆汁酸塩の存在は、コレラ菌のクオラムセンシング機能、ひいては病原性に影響を与える。^[31] 協力的なクオラムセンシングは、コレラ菌の細胞外DNAを（適格な）コレラ菌細胞に取り込むプロセスを含む自然な遺伝子変換に寄与する可能性が高い。^[32]コレラ菌は、世界中で何百万人もの人々に影響を与える重篤な伝染性下痢を伴う疾患である コレラを引き起こす細菌性病原体である。

少なくとも80種の細菌が形質転換能力を持っているようで、グラム陽性菌とグラム陰性菌がほぼ均等に分かれている。^[33]

協力的相互作用の進化により微生物の分類群は適応度を高めることができたが、協力は多細胞性の進化を含む他の主要な進化的変遷の直接的な原因となったという仮説がある。^[34]コロニアル理論と呼ばれることが多いこの考えは、 1874年にヘッケルによって初めて提唱され、同じ種の多くの生物の共生（異なる種の共生を示唆する共生理論とは異なり）が多細胞生物につながったと主張している。いくつかの例では、細胞が分離して再結合することによって多細胞性が生じる（例：細胞性粘菌）が、大多数の多細胞型では、細胞が分裂後に分離できなかった結果として多細胞性が生じる。^[35]この後者のコロニー形成のメカニズムは不完全な細胞質分裂と同じくらい単純な場合があるが、多細胞性は一般的に細胞分化も伴うと考えられている。^[36]

コロニー説の利点は、それが何度も独立して発生していることが観察されている点である（16の異なる原生動物門において）。例えば、食糧不足の際には、Dictyostelium discoideum の細胞がコロニーを形成し、それが一体となって新しい場所に移動する。その後、これらの細胞の一部は互いにわずかに分化する。原生動物におけるコロニー組織の他の例としては、EudorinaやVolvoxなどのVolvocaceaeが挙げられる。しかし、コロニー性原生生物と真の多細胞生物を区別することは、この2つの概念が明確に区別できないため、難しい場合が多い。この問題は、多細胞化がどのように起こったかに関するほとんどの仮説を悩ませている。

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