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アテローム、またはアテローム性プラークとは、動脈壁の内層に異常に蓄積した物質のことである。[ 1 ] [ 2 ]
この物質は主にマクロファージ細胞[ 3 ] [ 4 ]または脂質、カルシウム、および様々な量の線維性結合組織を含むデブリから構成されています。蓄積した物質は動脈壁に腫れを形成し、動脈の内腔に侵入して狭窄させ、血流を制限する可能性があります。アテロームは、動脈硬化症の一種であるアテローム性動脈硬化症の病理学的基盤です。[ 5 ]
ほとんどの人にとって、最初の症状は心臓の動脈内のアテロームの進行によって生じ、最も一般的には心臓発作とそれに続く衰弱を引き起こします。心臓の動脈は小さい（約5 mmから顕微鏡レベルまで）上に胸の奥深くに隠れており、常に動いているため、追跡が困難です。さらに、大規模に適用されるすべての臨床戦略は、最小限のコストと手順全体の安全性の両方に焦点を当てています。したがって、アテロームを検出して治療への反応を追跡するための既存の診断戦略は極めて限られています。最も一般的に頼られている方法である患者の症状と心臓負荷試験では、動脈はアテロームの増加に応じて収縮するのではなく拡張するため、アテローム性疾患が非常に進行するまで問題の症状を検出できません。[ 6 ]プラークの破裂によって、下流の血流を阻害する破片や血栓が生成され、場合によっては局所的にも（血管造影で見られるように）血流が減少/停止します。しかし、これらの事象は突然発生し、負荷試験[ 7 ]や血管造影では事前に明らかにされません。[ 8 ] [ 9 ]
健康な心外膜冠動脈は、内膜、中膜、外膜の3 つの層から構成されています。[ 10 ] [ 11 ]アテロームや動脈壁の変化により、通常は内腔径に変化はなく、余分な壁の厚さを補うのに十分な大きさの小さな拡張が生じます。しかし、最終的には、通常は脆弱なプラークの破裂やプラーク上の内腔内の血栓の結果として、血管の狭窄（狭まり）が一部の領域で発生します。まれに、動脈が非常に大きく拡張し、動脈瘤のような大きな拡張が生じることもあります。これら 3 つの結果はすべて、同じ個人の異なる場所で観察されることがよくあります。[ 12 ] [ 13 ]
時間の経過とともに、アテロームは通常、サイズと厚みを増し、動脈の周囲の筋肉性中心領域（中膜）を拡張させます。これはリモデリングと呼ばれます。通常、リモデリングはアテロームのサイズを補償するのに十分な程度に発生し、動脈開口部（内腔）の口径は変化しません。これは、動脈壁の断面積の約 50% がアテローム組織で構成されるまで続きます。[ 6 ]
筋層壁の肥大が最終的にアテロームの体積増加に追いつかなくなったり、プラーク上に血栓が形成されて組織化したりすると、アテロームと血流を隔てる組織上で破裂、血栓形成、線維化が繰り返され、動脈の内腔が狭くなります。この狭窄は数十年生きるとより一般的になり、30代から40代以降にますます多く見られるようになります。
血管内皮（血管の内側にある単層細胞）と、それを覆う線維性被膜と呼ばれる組織は、アテロームを血管内腔の血液から隔てています。血管内皮と線維性被膜が破裂（脆弱プラークを参照）すると、プラークからの破片（5マイクロメートルより大きい破片は毛細血管を通過できないほど大きい）の飛散と、破片および破裂部位に対する損傷修復反応（血小板および凝固反応）が瞬時に始まり、最終的に血管内腔の狭窄、あるいは閉塞を引き起こします。最終的に、下流の微小血管の閉塞や閉塞、および／または破裂部位での血管内腔の閉塞により、下流の組織に損傷が生じ、下流の組織への血流が途絶えます。これが、心筋梗塞、脳卒中、その他の心血管疾患の主なメカニズムです。
破裂部位の血栓は通常、時間の経過とともに縮小しますが、一部の血栓は線維性組織に組織化され、動脈内腔の狭窄を引き起こすことがあります。狭窄が重度の場合、血管造影検査で確認されることがあります。血管造影法は通常200マイクロメートル以上の大きな内腔しか検出できないため、心血管イベント後の血管造影では、何が起こったのかが明らかにならないことがよくあります。
時間の経過とともに筋壁の肥大が過剰になると、通常は数十年かけて動脈が著しく拡張します。これはあまり一般的ではない結果です。動脈瘤の拡張（血管の膨らみ）内のアテロームが破裂して、アテロームの破片や血栓が下流に流れ出すこともあります。動脈の拡張が通常の直径の 2 ～ 3 倍まで続くと、壁が弱くなり、脈拍のストレスだけで壁の完全性が失われ、突然の出血、重篤な症状、衰弱、そして多くの場合、急速な死に至ることがあります。動脈瘤形成の主な刺激は、筋層の構造的支持の圧力による萎縮です。主な構造タンパク質はコラーゲンとエラスチンです。これにより壁が薄くなり、風船のように膨らんで、大動脈の腹部領域でよく見られるような著しい拡張が起こります。
蓄積（腫れ）は常に内膜、つまり動脈壁の内皮と平滑筋の中間層の間にある。肉眼的所見に基づくと、初期段階は従来、病理学者によって脂肪線条と呼ばれてきたが、脂肪細胞ではなく、酸化低密度リポタンパク質（LDL）を取り込んだマクロファージである泡沫細胞の蓄積から構成されている。 [ 14 ]
マクロファージは、大量の細胞質膜（高コレステロール含有量を伴う）を蓄積すると、泡沫細胞と呼ばれる。泡沫細胞が死ぬと、その内容物が放出され、さらに多くのマクロファージを引き寄せ、各動脈硬化プラークの中心から内表面付近に細胞外脂質コアが形成される。[ 14 ]
逆に、プラークの外側の古い部分は、時間の経過とともに石灰化が進み、代謝活性が低下し、物理的に硬くなる。
静脈は、バイパス手術のように外科的に動脈として機能させるように移動されない限り、動脈と同じ血行動態的圧力にさらされないため、アテロームは発生しません。実際、バイパス手術で動脈として機能するように移植された静脈は、アテロームの形成が速くなる傾向がありますが、（ウサギでは）静脈として機能するように移植された動脈もアテロームは発生しません。[ 15 ]
動脈壁はアテロームのある部位で拡大するため、[ 6 ]死亡前および剖検前にアテロームを検出することは、これまで非常に困難でした。ほとんどの方法は動脈の開口部に焦点を当てていますが、これらの方法は非常に重要であるものの、動脈内腔内のアテロームを完全に見逃しています。
歴史的に、動脈壁の固定、染色、薄切は、死後および剖検後のアテロームの検出と記述のゴールドスタンダードであった。特殊な染色と検査により、脂肪線条形成後1～2年以内に、通常、脂肪線条の近くの動脈中膜の平滑筋細胞内に微小石灰化[ 16 ]が検出される。
動脈硬化、特に脆弱プラーク（非閉塞性プラークまたは軟性プラーク）を検出するための介入的および非介入的方法は、今日、研究および臨床現場で広く用いられている。
頸動脈内膜中膜厚スキャン（CIMTはBモード超音波検査で測定可能）の測定は、米国心臓協会によって動脈硬化を特定する最も有用な方法として推奨されており、現在では検出のゴールドスタンダードとなっている可能性が高い。[ 17 ]
血管内超音波検査と血管内光干渉断層撮影は、生体内の進行したアテロームを検出および測定する現在最も感度の高い方法ですが、コストと身体への侵襲性のため、応用範囲は限られています。[ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
最新の高解像度スパイラルCTスキャン装置、または高速EBT装置を用いたCTスキャンは、プラーク内の石灰化を検出する最も効果的な方法である。しかし、CTスキャナーのソフトウェアが周囲の他の組織とは区別できるほど大きな約130ハウンズフィールド単位の領域を形成するには、アテロームが十分に進行し、内部に比較的大きな石灰化領域が存在する必要がある。通常、このような領域は、アテロームが発生し始めてから約2～30年後に心臓の動脈内に現れ始める。実際には、より小さな斑点状のプラークの存在の方が、急性心筋梗塞への進行にとってより危険である可能性がある。[ 21 ]
動脈超音波検査、特に頸動脈の超音波検査では、動脈壁の厚さを測定することで、疾患の進行を部分的に追跡することができます。2006年現在、内膜中膜厚（IMT）と呼ばれるこの厚さは、1990年代半ばから一部の研究者によって動脈壁の変化を追跡するために使用されてきましたが、臨床的には測定されていません。従来、臨床的な頸動脈超音波検査では、非常に進行した疾患の結果である血管内腔の狭窄の程度を推定するだけでした。国立衛生研究所は、医学研究者ケネス・ウリエルが主導し、動脈硬化性プラークに関する血管内超音波技術を研究するために、5年間で500万ドルの研究を行いました。より進歩的な臨床医は、個々の患者における疾患の進行または安定性を定量化および追跡する方法として、IMT測定を使用し始めています。
1960年代以降、血管造影はアテロームの評価における伝統的な方法となってきました。しかし、血管造影は動脈内腔内の血液に混ざった造影剤の動画像または静止画像に過ぎず、アテロームそのものを映し出すことはありません。動脈壁、そして動脈壁内のアテロームは、決して目に見えないままです。この規則の例外は、アテロームが非常に進行し、壁内に広範囲な石灰化が生じている場合、特に動脈内腔を正面から観察すると、ほとんどの高齢者において、放射能密度のハロー状の輪が見られることです。シネフローロでは、心臓専門医や放射線科医は、血管造影中に造影剤を注入する前に、通常、これらの石灰化の影を探して動脈を認識します。
アテローム性動脈硬化の進行を軽減または逆転させる方法として、多くのアプローチが提唱されてきた[ 23 ]：
プラークが危険なほど大きい場合、経皮的冠動脈インターベンション、冠動脈バイパス移植術、頸動脈内膜剥離術などの物理的介入が必要となる場合がある。これらのうち、内膜剥離術は、プラークを除去するために患部の動脈を切開するものである。[ 27 ]
先進国では、公衆衛生の向上、感染症対策の強化、平均寿命の延伸に伴い、アテローム性動脈硬化症は社会にとってますます重要な問題、そして大きな負担となっています。1960年代初頭以降、徐々に改善傾向が見られるものの（患者の年齢調整後）、アテローム性動脈硬化症は依然として障害や死亡の主な原因となっています。そのため、この問題の理解、治療、予防に向けた取り組みは、今後も継続的に発展していくことが期待されます。
2004年の米国データによると、男性の約65％、女性の約47％において、心血管疾患の最初の症状は心筋梗塞（心臓発作）または突然死（症状発現から1時間以内の死亡）である。
動脈血流障害を引き起こす事象のかなりの割合は、血管内腔の狭窄率が50%未満の部位で発生します。従来、血流制限の非侵襲的検査法として最も一般的に行われてきた心臓負荷試験では、通常、血管内腔の狭窄率が約75%を超える場合にのみ検出されますが、一部の医師は、 50%程度の狭窄率でも検出できる場合がある核医学負荷試験を推奨しています。
既存のアテローム性プラークや脆弱プラーク（非閉塞性または軟性プラーク）の合併症が突然発生することから、1950年代以降、集中治療室や複雑な内科的・外科的介入が開発されてきた。狭窄を視覚化または間接的に検出するために、血管造影、後に心臓負荷試験が開始された。次に、狭窄部を迂回するように移植静脈（時には動脈）を通すバイパス手術が行われ、さらに最近では、狭窄部をより広げるために、ステント、そして最近では薬剤溶出ステントを含む血管形成術が行われるようになった。
しかし、狭心症の症状や血流低下を軽減することに成功したこれらの医学的進歩にもかかわらず、アテローム破裂は依然として大きな問題であり、今日利用可能な最も迅速で大規模かつ熟練した医療および外科的介入をもってしても、突然の障害や死に至る場合がある。いくつかの臨床試験によると、バイパス手術や血管形成術は、全体的な生存率の改善に、せいぜいごくわずかな効果しか持っていない。一般的に、バイパス手術の死亡率は1～4%、血管形成術の死亡率は1～1.5%である。
さらに、これらの血管介入は、多くの場合、患者が症状を呈し、疾患の結果として既に部分的に身体障害を負った後にのみ行われる。また、血管形成術とバイパス手術のいずれも、将来の心臓発作を予防するものではないことは明らかである。
第二次世界大戦以前に遡る、アテロームを理解するための古い方法は、剖検データに依存していた。剖検データは、脂肪線条が小児期後期に始まり、数十年にわたってゆっくりと無症状で進行することを長年示してきた。[ 6 ]
アテロームを観察する一つの方法は、非常に侵襲的で高価なIVUS超音波技術です。この技術では、動脈の長さ約25mm （1インチ）の内膜と中膜層の正確な体積が得られます。残念ながら、動脈の構造的強度に関する情報は得られません。血管造影ではアテロームは可視化されず、血管内の血流のみが可視化されます。より侵襲性が低く、検査費用も安い代替方法が用いられており、現在も開発が続けられています。例えば、コンピュータ断層撮影（CT；高速な電子ビーム断層撮影が主流）や磁気共鳴画像法（MRI）などが挙げられます。1990年代初頭から最も有望視されているのはEBTで、ほとんどの人が臨床的に認識できる症状や衰弱が現れる前に、アテローム内の石灰化を検出できます。スタチン療法（コレステロールを下げるため）は、CTスキャンで確認された石灰化の速度を遅らせることはありません。 MRIによる冠状血管壁イメージングは、現在では研究に限られているものの、無症状の高リスク者における血管壁肥厚を検出できることが実証されている。[ 28 ]非侵襲的で電離放射線を使用しない技術として、MRIベースの技術は、将来的に疾患の進行と退行のモニタリングに利用できる可能性がある。ほとんどの可視化技術は研究で使用されており、ほとんどの患者には広く利用できず、重大な技術的制約があり、広く受け入れられておらず、一般的に医療保険会社によってカバーされていない。
ヒト臨床試験から、より効果的な治療の焦点は、アテロームの成長プロセスを遅らせ、停止させ、さらには部分的に逆転させることであることがますます明らかになってきている。[ 24 ]動脈硬化リスクコミュニティ研究（ARIC研究）や心血管健康研究（CHS）など、いくつかの前向き疫学研究があり、心血管疾患の既往歴のない患者において、頸動脈内膜中膜厚（CIMT）と心筋梗塞および脳卒中のリスクとの直接的な相関関係を支持している。ARIC研究は、1987年から1989年にかけて米国の4つの異なる地域で5歳から65歳までの15,792人を対象に実施された。この研究では、ベースラインのCIMTが測定され、4～7年間隔で頸動脈Bモード超音波検査により測定が繰り返された。CIMTの増加は、CADのリスク増加と相関していた。 CHSは1988年に開始され、65歳以下の4,476人を対象に、頸動脈内膜中膜厚（CIMT）と心筋梗塞および脳卒中のリスクとの関連性が調査された。約6年間の追跡調査の終了時点で、CIMT測定値と心血管イベントとの相関関係が明らかになった。
アジア・アフリカ・中東・ラテンアメリカにおける動脈壁と心血管リスク（PARC-AALA）は、アジア、アフリカ、中東、ラテンアメリカの79の施設が参加したもう一つの重要な大規模研究であり、異なる民族グループによるCIMTの分布と、フラミンガム心血管スコアとの関連性が調査されました。多重線形回帰分析により、フラミンガム心血管スコアの上昇は、地理的差異とは無関係に、CIMTおよび頸動脈プラークと関連していることが明らかになりました。
Cahnらは、冠動脈疾患患者152名を対象に、頸動脈超音波検査を用いて6～11ヶ月間前向きに追跡調査を行い、その期間中に22件の血管イベント（心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、冠動脈形成術）が発生したことを確認した。そして、この非侵襲的な方法で測定した頸動脈アテローム性動脈硬化症は、冠動脈疾患患者の予後予測に重要な意義を持つと結論付けた。
ロッテルダム研究では、Botsらは55歳以上の患者7,983人を平均4.6年間追跡調査し、この期間中に194件の心筋梗塞が発生したと報告した。CIMTは、心筋梗塞群では他の群と比較して有意に高かった。Demircanらは、急性冠症候群患者のCIMTは安定狭心症患者と比較して有意に増加していることを発見した。
別の研究では、最大CIMT値0.956 mmが血管造影CADを予測する感度85.7%、特異度85.1%であったと報告されている。研究グループは、安定狭心症の症状で心臓外来を受診した患者で構成された。この研究では、CIMTは重篤なCAD患者の方が非重篤な冠動脈病変患者よりも高いことが示された。回帰分析により、平均内膜中膜複合体の肥厚が1.0を超えると、患者の重篤なCADを予測できることが明らかになった。冠動脈血管の関与数に応じてCIMTは有意に増加した。文献と一致して、CIMTはCADの存在下で有意に高いことがわかった。さらに、関与血管数の増加に伴ってCIMTは増加し、左主冠動脈に関与する患者で最も高いCIMT値が認められた。しかし、ヒトを対象とした臨床試験では、臨床的および医学的なエビデンスの提供が遅れています。これは、アテロームが無症状であるため、研究が特に困難であることも一因です。頸動脈内膜中膜厚（CIMT）スキャン（Bモード超音波検査で測定可能）、タンパク質腐食性物質であるホモシステインを減少させるビタミンB群、頸動脈プラークの体積と厚さを減少させるビタミンB群、そして進行期の疾患であっても脳卒中を減少させるビタミンB群を用いた研究で、有望な結果が得られています。
さらに、アテローム性動脈硬化症の発症要因を理解することは複雑で、複数の因子が関与しており、その中でもリポタンパク質（特にリポタンパク質のサブクラス分析）、血糖値、高血圧など、よく知られ研究されている因子はごく一部に過ぎません。近年では、アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて、アテローム性動脈硬化症の進行に関わる炎症性マクロファージの活性化プロセスを促進または阻害する複雑な免疫系のパターンが徐々に解明されつつあります。