薬剤関連顎骨壊死

薬剤関連顎骨壊死（MON、MRONJ）は、放射線治療歴がないにもかかわらず、疾患リスクを高めることが知られている薬剤に曝露された人の顎骨が進行性に壊死する状態です。口腔顎顔面外科手術、歯周外科手術、または歯内療法後の創傷治癒障害という外科的合併症を引き起こす可能性があります。^{[ 1 ]}

特定の薬剤は、一部の患者において、重篤ではあるもののまれな副作用であるMRONJを引き起こす可能性があります。このような薬剤は、骨粗鬆症などの骨吸収を引き起こす疾患の治療や、がんの治療によく用いられます。主な薬剤群としては、骨吸収抑制薬と血管新生抑制薬が挙げられます。

この病態は、ビスホスホネート治療と相関する顎骨壊死が頻繁にみられ、最初の症例が2003年に発生したことから、以前はビスホスホネート関連顎骨壊死（BONまたはBRONJ ）として知られていました。 ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}別の薬物カテゴリーに属する別の骨吸収抑制薬であるデノスマブ に関連する骨壊死性合併症が、この病態と関連していることがすぐに判明しました。抗血管新生薬などの新しい薬剤が、非常に類似した病態を引き起こす可能性が示唆されており、関連する病態をMRONJと呼ぶというコンセンサスに変化しましたが、これは決定的に証明されていません。^{[ 4 ]}

ビスホスホネート関連顎骨壊死の予防法は知られていない。^{[ 6 ]}ビスホスホネートの使用を避けることは、一般集団においては実行可能な予防戦略ではない。なぜなら、これらの薬剤は骨粗鬆症の治療と予防（骨折の予防を含む）および骨癌の治療に有益だからである。現在の推奨事項は、リスクのある人（静脈内薬物療法、4年以上の経口薬物療法、ステロイド療法などリスクを高めるその他の要因）に対して、歯科手術の前に2か月間の休薬期間を設けることである。 ^{[ 7 ]}

これは通常、骨の露出を伴う歯科治療や外傷の後に発症しますが、自然発生することもあります。MRONJを発症した患者は、歯科処置後に治癒の遅延、痛み、腫れ、感染、骨の露出を経験する可能性がありますが、一部の患者は兆候や症状がない場合もあります。^{[ 8 ]}

2014年に更新されたAAOMSのポジションペーパー（2009年版を改訂）によると、MRONJを区別するために、作業定義では、以下のすべての特徴が存在する場合、患者はMRONJであるとみなされる可能性があるとされています。

1. 現在または過去に骨吸収抑制療法または血管新生抑制療法を受けたことがある
2. 8週間以上持続している顎顔面領域の口腔内または口腔外瘻孔から骨を露出させるか、または骨をプローブで探ることができるようにする。
3. 顎への放射線療法や転移性疾患の既往歴はない。^{[ 7 ]}

顎骨壊死、すなわち局所的な骨組織の壊死は、放射線療法や化学療法などの治療を受けているがん患者、または腫瘍や感染性塞栓症の患者にまれに起こる合併症です。2003年に、^{[ 9 ] [ 10 ]}静脈内ビスホスホネートを併用したこれらの治療を受けている患者で顎骨壊死のリスクが増加するという報告が浮上しました。^{[ 11 ]}マトリックスメタロプロテイナーゼ-2は、ビスホスホネート関連顎骨壊死の候補遺伝子である可能性があります。なぜなら、骨異常と心房細動（ビスホスホネートの別の副作用）の両方に関連することが知られている唯一の遺伝子だからです。^{[ 12 ]}

この関連性に関する文献が増加していることを受けて、米国食品医薬品局は2005年にすべてのビスホスホネートに対してこの合併症に関する広範な薬剤クラス警告を発令した。 ^{[ 13 ]}

デノスマブ投与中の同一人物における2つの抽出部位。

抜歯後10週間後の右上臼歯の骨が露出している。

抜歯後10週間経過した、左上奥歯の抜歯窩は良好に治癒している。

一般的に、MRONJは抜歯後数週間、数ヶ月、あるいは数年にわたって潰瘍や壊死した骨の領域を引き起こします。^{[ 14 ]}露出した壊死した骨は症状を引き起こしませんが、これらの領域は周囲の組織の炎症により軽度の痛みを伴うことがよくあります。^{[ 15 ]} MRONJに関連する臨床徴候と症状には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

• 顎の痛みと神経障害^{[ 16 ]}
• 歯がぐらつく^{[ 17 ]}
• 粘膜の腫れ^{[ 17 ]}
• 紅斑
• 化膿^{[ 17 ]}
• 軟部組織潰瘍^{[ 17 ]}が8週間以上持続する^{[ 18 ]}
• トリスムス^{[ 17 ]}
• 治癒しない抜歯窩^{[ 17 ]}
• 顎の知覚異常またはしびれ^{[ 19 ]}
• 口臭
• 露出した壊死した顎骨^{[ 15 ]}

MRONJ の症例は、それぞれゾレドロン酸、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネートという 2 つの静脈内ビスホスホネートと 3 つの経口ビスホスホネートの使用とも関連付けられています。^{[ 20 ] [ 21 ]}実際の原因が何であるかは依然として不明確ですが、科学者や医師は、顎の壊死とビスホスホネートへの曝露時間の間に相関関係があると考えています。^{[ 22 ]}また、原因は、この件に関する記事で Remy H Blanchaert が述べているように、ビスホスホネートを使用している患者の骨損傷に関連しているとも考えられています。

危険因子

しかし、MRONJの診断の圧倒的大多数はビスホスホネートの静脈内投与に関連していた（94%）。残りの6%の症例のみがビスホスホネートを経口摂取した患者に発生した。^{[ 6 ]}

2006年には米国における経口ビスホスホネートの処方箋総数は3000万件を超えたが、MRONJ症例のうち経口ビスホスホネート薬を服用していた患者に関連するものは10%未満であった。^{[ 23 ]} 研究では、がん治療のために静脈内ゾレドロン酸を服用している患者の約20%、経口投与ビスホスホネートを服用している患者の0～0.04%にBRONJが発生すると推定されている。^{[ 24 ]}

ビスホスホネート製剤が骨組織に長期間埋没するため、薬剤投与を中止してから数年後でもMRONJのリスクは高まる。^{[ 25 ]}

抗血管新生薬の服用を中止した患者は、抗血管新生薬が通常体内に長期間留まらないため、これらの薬を服用したことのない患者と同じリスクにさらされます。^{[ 8 ]}

リスク要因には以下が含まれます: ^{[ 8 ]}

• 歯科治療（例：歯槽骨手術／骨に影響を与える処置）－最近の侵襲的な歯科治療がなくても、MRONJは自然発生する可能性がある。
• ビスホスホネート製剤の投与期間– 累積投与量の増加に伴いリスクが増加
• その他の併用薬 – 慢性的な全身性グルココルチコイドの使用は、骨吸収抑制薬との併用時にリスクを高める。
• 歯科インプラント
• 薬剤休薬期間 – ビスホスホネート製剤の服用を一時的または永久的に中止しても、MRONJのリスクが減少するという証拠はない。薬剤は骨組織に長期間残留する可能性があるためである。
• 過去には骨吸収抑制剤／血管新生抑制剤による治療が行われていた。
• がん治療を受けている患者 – 高リスク
• 骨粗鬆症／非悪性骨疾患（例：パジェット病）の治療を受けている患者 – リスクが低い

作用機序はまだ完全には解明されていないが、薬剤関連顎骨壊死は、顎骨の治癒およびリモデリングの欠陥に関連していると推測されている。

薬物療法によって引き起こされる破骨細胞の分化と機能の阻害は、骨吸収とリモデリングの低下につながります。^{[ 31 ] [ 42 ]}また、ビスホスホネートが破骨細胞のアポトーシスを誘導するという証拠もあります。 ^{[ 43 ]}ビスホスホネートによる血管新生の阻害も別の要因として示唆されていますが、この効果は依然として不明です。 ^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}いくつかの研究では、ビスホスホネートが骨代謝回転の過剰な低下を引き起こし、修復が必要な場合に骨壊死のリスクが高まると提唱されています。^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]}

ビスホスホネートは破骨細胞に結合し、骨のリモデリング機構を阻害すると考えられている。より具体的には、この薬剤はファルネシル二リン酸シンターゼの阻害を介してコレステロール生合成経路を阻害する。時間が経つにつれて、破骨細胞の細胞骨格はその機能を失い、骨吸収に必要な必須境界が形成されない。^{[ 7 ]}アミノビスホスホネートと同様に、ビスホスホネートは抗血管新生特性を示すことが示されている。したがって、その効果には、骨のリサイクル/ターンオーバーの全体的な減少と、骨吸収能力の阻害の増加が含まれる。

ビスホスホネートは骨代謝回転の高い骨に優先的に沈着するため、顎骨内のビスホスホネート濃度が選択的に上昇する可能性があるという説がある。現在までに、頭蓋顔面骨格以外の骨におけるビスホスホネート関連合併症の症例は報告されていない。^{[ 13 ]}

ビスホスホネート関連顎骨壊死の診断は、次の3つの基準に基づいています。^{[ 6 ]}

1. 患者の顎には8週間以上続く骨露出部があり、
2. 患者は頭頸部への放射線治療歴がないことが条件となる。
3. 患者はビスホスホネート製剤を服用中、または過去に服用していたことが必要です。

米国口腔顎顔面外科学会が発表した2009年版BRONJポジションペーパーによると、ビスホスホネートの効力と曝露期間の両方が、ビスホスホネート関連顎骨壊死の発症リスクと関連している。 ^{[ 50 ]}

2014年のAAOMSのMRONJに関するアップデート^{[ 7 ]}では、病期分類と治療戦略の表が作成されました。

抜歯は、MRONJ発症の主要な危険因子です。良好な口腔衛生の維持、包括的な歯科検査、予後不良の歯の抜歯や歯槽外科手術を含む歯科治療などの予防は、骨壊死（ONJ）を引き起こす可能性のある薬剤を開始する前に完了する必要があります。取り外し可能な義歯を使用している患者は、粘膜刺激の部位を検査する必要があります。抜歯、歯科インプラント、複雑な修復、深部ルートプレーニングなど、直接的な骨外傷を引き起こす可能性のある処置は、他の歯科治療を優先して避けるべきです。骨吸収抑制療法を受けている骨粗鬆症患者に対する薬剤休止のメリットを支持または反証するデータは限られています。ただし、長期曝露歴（>4年）のある患者には理論的にメリットがある可能性があり、現在の推奨事項は、リスクのある患者に対して2か月の休止を行うことです。^{[ 7 ]}

質の低いエビデンスでは、抜歯前に抗生物質を服用すること、および術後の創傷閉鎖技術を使用することで、通常の抜歯で受ける標準的なケアと比較して、患者が薬剤関連の顎骨壊死を発症するリスクが低下することが示唆されています。術後の創傷閉鎖は、下にある骨の汚染を防ぐと考えられています。評価されたエビデンスの質が低いため、治療前の抗生物質の使用と骨の汚染を防ぐための創傷閉鎖の使用を評価するには、より多くのエビデンスが必要です。^{[ 52 ]}

患者には、飲酒を控え、禁煙し、口腔衛生を良好に保つよう指導される場合があります。また、ビスホスホネート製剤を服用している人は、錠剤を口の中で溶かさないように注意する必要があります。これは口腔粘膜を損傷する可能性があるためです。

治療は通常、免疫系が付随する感染症と戦うのを助けるために抗菌性うがい薬と経口抗生物質を含み、また、壊死した骨（壊死性骨病変）を取り除くために局所手術（切除）も含まれることが多い。MRONJの多くの患者は治療後に良好な結果を得ており^{[ 53 ]、}これは局所的な骨壊死が止まり、感染が除去され、粘膜が治癒して再び骨を覆うことを意味する。

患者が受ける治療は、顎骨壊死の重症度によって異なります。

この症状が発生する可能性は、薬の種類、服用量、服用頻度、服用期間、服用理由など、他の多くの要因を考慮する必要があるため、10,000分の1未満から100分の1まで大きく異なります。^{[ 59 ]}

がん治療薬を服用している患者では、MRONJの発症確率は0～12%と幅があります。これもまたがんの種類によって異なりますが、前立腺がんや多発性骨髄腫はリスクが高いと報告されています。^{[ 8 ]}

骨粗鬆症の経口薬を服用している患者では、MRONJの発症確率は0～0.2%である。^{[ 7 ]}

• C末端テロペプチド（一般にCTXとして知られる）は、骨代謝回転率の血清バイオマーカーであり、BRONJによる合併症のリスクを評価するために使用されるツールである。
• 顎骨壊死については、ビスホスホネートの項を参照してください。
• 放射線骨壊死とは、放射線療法によって引き起こされる骨壊死を指す用語である。
• リン顎

• https://web.archive.org/web/20120901140540/http://www.ada.org/sections/professionalResources/pdfs/topics_ARONJ_report.pdf