アバロパラチド

アバロパラチドは、 Tymlosなどのブランド名で販売されており、骨粗鬆症の治療に使用される副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）類似体薬です。^[1]これは同化作用（骨の成長）剤です。^[3]

最も一般的な副作用は、高カルシウム尿症（尿中のカルシウム濃度が高いこと）とめまいです。^[2]その他の一般的な副作用には、腰痛、吐き気、頭痛、関節痛、高血圧、注射部位の反応、動悸（心拍が速くなったり不規則になったりする激しい心拍）などがあります。^[2]

アバロパラチドは、2017年4月に米国で医療用として承認され、^{[1] [4] [5] [6] [7]}、2022年12月に欧州連合で承認されました。^[2]

アバロパラチドは、骨折リスクの高い骨粗鬆症の閉経後女性、または他の骨粗鬆症治療が無効または不耐性の患者の治療に適応があります。 ^{[1] [2] [5]}

米国では、骨折リスクの高い骨粗鬆症の男性や、他の骨粗鬆症治療が無効であったり、治療に耐えられない人の骨密度を高める治療にも適応されている。 ^{[1] [8]}

臨床試験の被験者の2％以上が報告した最も一般的な副作用は、高カルシウム尿症、めまい、吐き気、頭痛、動悸、疲労、上腹部痛、めまいです。^[1]

前臨床研究では、アバロパラチドを毎日全身投与すると、げっ歯類の骨肉腫の発生率が用量と時間に依存して増加することが明らかになりました。^[9]アバロパラチドがヒトに骨肉腫を引き起こすかどうかは不明です。^[1] <

アバロパラチドは、 PTHrPの34アミノ酸合成類似体です。副甲状腺ホルモン（PTH）（1-34）と41％の相同性があり、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）（1-34）と76％の相同性があります。^[10]骨芽細胞と骨細胞で発現するGタンパク質共役受容体（GPCR）である副甲状腺ホルモン1受容体（PTH1R）を選択的に活性化することにより、骨の同化剤として機能します。アバロパラチドは、PTH1RのRGコンフォメーション状態に優先的に結合し、それが今度はより同化的なシグナル伝達経路に向かう一時的な下流の環状AMPシグナル伝達応答を引き起こします。 ^{[11] [12]}

アバロロパチドはイプセンで発明されました。^[13]前臨床研究では BIM-44058、臨床開発中は BA058 として知られていました。アバロパラチドの骨に対する同化作用は、卵巣摘出ラットで実施された 2 つの前臨床研究で実証されました。両方の研究で、対照群と比較して、アバロパラチドを短期^[14]および長期^[15]毎日皮下注射した後、皮質骨と海綿骨の体積と密度が増加し、椎骨と非椎骨の海綿骨の微細構造が改善されました。最近の研究では、長期のアバロラパチド治療で用量依存的に骨量と強度が増加することが示されました。^[16]

フェーズII試験は2008年に開始されました。骨粗鬆症の閉経後女性（n=222）を対象に24週間のランダム化試験が実施され、骨密度（BMD）の変化を主要評価項目として評価しました。^[17]プラセボと比較して、アバロパラチドを投与された参加者の腰椎、大腿骨、股関節では、40 mcgと80 mcgの用量で有意なBMD増加が見られました。さらに、アバロパラチドはテリパラチドと比較して股関節に対して優れた同化作用を示しました。^[18]

フェーズIII（2011-2014）のアバロパラチド比較試験（ACTIVE）では、18か月間のランダム化多施設二重盲検プラセボ対照試験で、閉経後女性2,463人（平均年齢69歳）を対象に、アバロパラチドの長期的有効性をプラセボおよびテリパラチドと比較評価しました。 ^{[19]アバロパラチドを毎日注射した女性は、プラセボと比較して骨折の発生率が大幅に減少しました。さらに、アバロパラチドでは、プラセボおよび}テリパラチドを投与された被験者と比較して、6、12、18か月時点で脊椎、股関節、大腿骨のBMD増加がより顕著に見られました。^[20]

ACTIVE研究でアバロパラチドまたはプラセボを18か月間服用した参加者は、延長オープンラベル研究であるACTIVExtend研究（2012-2016）への参加を依頼されました。^[21]被験者（n=1139）は、さらに2年間、毎日70 mgのアレンドロン酸、ビタミンD（400～800 IU）、カルシウム（500～1000 mg）の補給を受けました。アバロパラチドとアレンドロン酸の併用療法により、椎体骨折および非椎体骨折の発生率が有意に減少しました。^[22]

男性被験者の脊椎骨密度（BMD）の変化に対するアバロパラチドの有効性を評価する臨床試験は、2018年第1四半期に開始される予定です。成功した場合、Radius Healthは、骨粗鬆症の男性の治療にアバロパラチドSCの使用を拡大するためのsNDAを提出することを目指しています。^[23]

アバロパラチドの注射剤に加えて、経皮パッチも開発中です。^[3]

ラディウス・ヘルスは2015年11月に販売承認申請（MAA）を提出し^[24]、2015年12月に承認されたが、現在も欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）による規制評価を受けている。2017年7月、CHMPは2回目の180日目の未解決問題リストを発行し、ラディウスはCHMPとともにこれに対処している。^[23]

2016年2月にFDAにNDAが提出され、アバロパラチドSCのRadius NDAは2016年5月に受理されました。^[25]処方薬ユーザーフィー法（PDUFA）の期限は当初2016年3月30日に付与されましたが、その後2017年6月30日まで延長されました。^[26]

2022年10月13日、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、骨折リスクが高い閉経後女性の骨粗鬆症の治療を目的とした医薬品エラディノスの販売承認を推奨する肯定的な意見を採択した。^[27]この医薬品の申請者は、Radius Health Ireland Ltd.である。^[27]アバロパラチドは、2022年12月に欧州連合で医療用として承認された。^{[2] [28]}

ラディウスヘルスは、アバロパラチドSCに関する3件の特許を保有しており、その有効期限は2027年から2028年です。^[29]これらの特許は、薬物組成（US 8148333）と薬物送達方法（US 7803770 B2およびUS 8748382-B2）に関連しています。

シェフィールド大学の医学・人口保健学部のポスドク研究員であるタティアネ・ビラカと骨代謝学教授のリチャード・イーストルは、The Conversationにクリエイティブ・コモンズの記事を執筆した^[30]。

アバロパラチドSCは、マサチューセッツ州ボストンに本拠を置くバイオメディカル企業Radius Health, Inc.によって製造されています。^[23]同社は、2017年第3四半期のアバロパラチドの売上高が350万ドルだったと報告しています。^[23]

2017年7月、ラディウスヘルスは帝人株式会社にアバロパラチドSCの日本国内での製造および販売の権利をライセンス供与した。帝人はイプセンファーマSASとの契約に基づきアバロパラチドSCを開発しており、日本人の骨粗鬆症患者を対象に第III相臨床試験を実施している。^[31]