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| エイリアス | LIG3、LIG2、DNAリガーゼ3、LIG3alpha、MTDPS20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600940; MGI : 109152;ホモロジーン：32109;ジーンカード：LIG3; OMA :LIG3 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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DNAリガーゼ3（DNAリガーゼIIIとも呼ばれる）は、ヒトではLIG3遺伝子によってコードされる酵素である。[5] [6] LIG3は、二本鎖DNAのホスホジエステル骨格の中断を封じるATP依存性DNAリガーゼをコードしている。
真核生物には、ATP依存性DNAリガーゼの3つのファミリーがあります。[7]これらの酵素は同じ3段階の反応メカニズムを利用します。(i)共有結合酵素アデニル酸中間体の形成、(ii)アデニル酸基のDNAニックの5'リン酸末端への転移、(iii)リン酸ジエステル結合の形成。ほとんどすべての真核生物に見られるLIG1およびLIG4ファミリーのメンバーとは異なり、 LIG3ファミリーのメンバーはそれほど広く分布していません。[8] LIG3は、以下に説明する 代替翻訳開始および代替スプライシングメカニズムによって、いくつかの異なるDNAリガーゼ種をコードします。
構造、DNA結合、触媒活性
真核生物のATP依存性DNAリガーゼは、DNA結合ドメイン、アデニル化ドメイン、オリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合フォールドドメインの3つのドメインを含む関連触媒領域を持っています。これらの酵素が二重鎖DNAの切れ目に係合すると、これらのドメインはDNA二重鎖を取り囲み、それぞれがDNAと接触します。切れ目の入ったDNAと複合体を形成したDNAリガーゼIIIの触媒領域の構造は、X線結晶構造解析によって決定されており、切れ目の入ったDNAに結合したヒトDNAリガーゼIの触媒領域によって形成されるものと驚くほど似ています。[9] LIG3遺伝子によってコードされるDNAリガーゼのユニークな特徴は、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ1（ PARP1）のN末端にある2つのジンクフィンガーに似たN末端 ジンクフィンガーです。 [10] PARP1ジンクフィンガーと同様に、DNAリガーゼIIIジンクフィンガーはDNA鎖切断への結合に関与しています。[10] [11] [12] DNAリガーゼIIIポリペプチド内で、ジンクフィンガーはDNA結合ドメインと協力してDNA結合モジュールを形成します。[13]さらに、アデニル化ドメインとオリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合フォールドドメインは、2番目のDNA結合モジュールを形成します。[13] Ellenberger研究室によって提唱されたジャックナイフモデルでは、[13]ジンクフィンガー-DNA結合ドメインモジュールは、鎖切断末端の性質に関係なくDNA一本鎖の中断に結合する鎖切断センサーとして機能します。これらの切断が連結可能である場合、それらは連結可能な切断に特異的に結合するアデニル化ドメイン-オリゴヌクレオチド/オリゴ糖結合フォールドドメインモジュールに転送されます。 DNAリガーゼIおよびIVと比較して、DNAリガーゼIIIはDNA二重鎖の分子間結合において最も活性な酵素です。[14]この活性は主にDNAリガーゼIIIジンクフィンガーに依存しており、DNAリガーゼIIIの2つのDNA結合モジュールが同時に二本鎖DNA末端に結合する可能性があることを示唆している。[9] [13]
選択的スプライシング
選択的翻訳開始およびスプライシング機構は、DNAリガーゼIII触媒領域に隣接するアミノ末端およびカルボキシ末端配列を変更する。 [15] [16] 選択的スプライシング機構では、 DNAリガーゼIII-αのC末端にあるC末端乳がん感受性タンパク質1C末端（BRCT ）ドメインをコードするエクソンが、核局在シグナルとして機能する短い正に帯電した配列に置き換えられ、DNAリガーゼIII-βが生成されます。この選択的スプライシングバリアントは、現在までに雄の生殖細胞でのみ検出されています。[16]精子形成中の発現パターンに基づくと、DNAリガーゼIIIβは、半数体精子の減数分裂組換えおよび/またはDNA修復に関与している可能性が高いと思われますが、これは明確に実証されていません。 DNAリガーゼIIIオープンリーディングフレーム内では内部ATGが翻訳開始に好ましい部位であるが、オープンリーディングフレーム内の最初のATGでも翻訳開始が起こり、N末端ミトコンドリア標的配列を持つポリペプチドが合成される。[15] [17] [18]
細胞機能
前述のように、DNAリガーゼIII-αのmRNAは、DNAリガーゼIII-αの核バージョンとミトコンドリアバージョンをコードしています。核DNAリガーゼIII-αは、DNA修復タンパク質XRCC1との安定した複合体として存在し、機能します。[19] [20]これらのタンパク質は、C末端BRCTドメインを介して相互作用します。[16] [21] XRCC1には酵素活性はありませんが、塩基除去と一本鎖切断修復に関与する多数のタンパク質と相互作用することにより、足場タンパク質として機能するようです。これらの経路へのXRCC1の関与は、xrcc1細胞の表現型と一致しています。 [19]核DNAリガーゼIII-αとは対照的に、ミトコンドリアDNAリガーゼIII-αは、ミトコンドリアには見られないXRCC1とは独立して機能します。[22]核DNAリガーゼIII-αは細胞質内でXRCC1と複合体を形成し、その結果生じた複合体の核への標的化はXRCC1核局在シグナルによって指示されると思われる。[23]ミトコンドリアDNAリガーゼIII-αもXRCC1と相互作用するが、DNAリガーゼIII-αのミトコンドリア標的化配列の活性はXRCC1核局在シグナルの活性よりも大きく、ミトコンドリアDNAリガーゼIII-αがミトコンドリア膜を通過するとDNAリガーゼIII-α/XRCC1複合体が破壊される可能性が高い。
LIG3遺伝子はミトコンドリアで唯一のDNAリガーゼをコードしているため、LIG3遺伝子の不活性化はミトコンドリアDNAの喪失をもたらし、それがミトコンドリア機能の喪失につながる。[24] [25] [26] Lig3遺伝子が不活性化された線維芽細胞は、ウリジンとピルビン酸を添加した培地で増殖することができる。しかし、これらの細胞はmtDNAを欠いている。[27]ミトコンドリアDNAリガーゼIIIの生理学的レベルは過剰であるようであり、ミトコンドリアDNAリガーゼIII-αのミトコンドリア含有量が100倍減少した細胞は、正常なmtDNAコピー数を維持している。[27]ミトコンドリアDNA代謝におけるDNAリガーゼIII-αの重要な役割は、大腸菌のNAD依存性DNAリガーゼを含む他のDNAリガーゼがミトコンドリアを標的とする場合、それらによって果たされ得る。[24] [26] このようにして、核DNAリガーゼIII-αを欠く生存細胞を生成することができる。DNAリガーゼIはDNA複製中に岡崎断片を結合する主要な酵素であるが、DNAリガーゼIII-α/XRCC1複合体は、DNAリガーゼI活性を欠くか低下させた細胞でもDNA複製を完了できるようにすることが明らかになった。[24] [26] [28] [29] DNAリガーゼIII-α/XRCC1複合体と切除修復およびDNA一本鎖切断の修復を関連付ける生化学および細胞生物学の研究を考慮すると、[30] [31] [32]核DNAリガーゼIII-αを欠く細胞がDNA損傷因子に対する感受性の有意な増加を示さなかったことは驚くべきことであった。[24] [26] これらの研究は、これらの核DNA修復経路においてDNAリガーゼIとDNAリガーゼIII-αの間に有意な機能的冗長性があることを示唆している。哺乳類細胞では、ほとんどのDNA二重鎖切断はDNAリガーゼIV依存性非相同末端結合（NHEJ）によって修復される。[33] DNAリガーゼIII-αは、染色体転座を生成するマイナーな代替NHEJ経路に関与している。[34] [35]他の核DNA修復機能とは異なり、代替NHEJにおけるDNAリガーゼIII-αの役割はXRCC1とは無関係であると思われる。[36]
臨床的意義
LIG1遺伝子やLIG4遺伝子とは異なり、[37] [38] [39] [40] LIG3遺伝子の遺伝性変異はヒト集団では確認されていません。しかし、DNAリガーゼIII-αは、がんや神経変性疾患に間接的に関与しています。がんでは、DNAリガーゼIII-αは頻繁に過剰発現しており、これはDNA二重鎖切断の修復に代替NHEJ経路への依存度が高い細胞を識別するためのバイオマーカーとして機能します。 [41] [42] [43] [44]代替NHEJ経路の活性の増加は、疾患の進行を促進するゲノム不安定性を引き起こしますが、がん細胞特異的治療戦略の開発のための新しいターゲットも構成します。[42] [ 43] DNAリガーゼIII-αと直接相互作用する、またはXRCC1との相互作用を介して間接的に相互作用するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子は、遺伝性神経変性疾患で変異していることが確認されています。[45] [46] [47] [48] [49]このように、DNAリガーゼIII-αを介したDNAのやり取りは神経細胞の生存維持に重要な役割を果たしていると考えられる。
LIG3は、二本鎖切断のマイクロホモロジー媒介末端結合（MMEJ）修復に関与している。これは、このエラーを起こしやすいDNA修復経路に必要な6つの酵素のうちの1つである。 [50] LIG3は、慢性骨髄性白血病[44] 、多発性骨髄腫[51]、乳がん[42]でアップレギュレーションされている。
がんでは 1 つ以上の DNA 修復遺伝子の発現が欠損していることが非常に多いが、がんにおける DNA 修復遺伝子の過剰発現はそれほど一般的ではない。例えば、少なくとも 36 個の DNA 修復酵素が生殖細胞で突然変異により欠損すると、がんのリスクが増加する (遺伝性がん症候群)。[要出典] ( DNA 修復欠損症 も参照)。同様に、少なくとも 12 個の DNA 修復遺伝子が 1 つ以上のがんにおいてエピジェネティックに抑制されていることが頻繁に確認されている。[要出典] (エピジェネティックに低下した DNA 修復とがんも参照)。通常、DNA 修復酵素の発現が欠損すると修復されない DNA 損傷が増加し、これが複製エラー (損傷乗り越え合成) によって突然変異やがんにつながる。しかし、LIG3 を介したMMEJ修復は非常に不正確であるため、この場合は発現不足ではなく過剰発現が明らかにがんにつながる。
注記
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