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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | MARCO、SCARA2、コラーゲン構造を持つマクロファージ受容体、SR-A6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：604870; MGI : 1309998;ホモロジーン: 4928;ジーンカード：マルコ; OMA :MARCO - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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コラーゲン構造を有するマクロファージ受容体（MARCO）は、ヒトではMARCO遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7] [8] MARCOは、マクロファージの特定のサブセットに見られるクラスAスカベンジャー受容体である。 [9] [10] [11]スカベンジャー受容体は、免疫細胞に最も一般的に見られるパターン認識受容体（PRR）である。 [10]その定義的な特徴は、ポリアニオンおよび低密度リポタンパク質（ LDL ）と呼ばれるコレステロールの一種の修飾型に結合することである。[9] [10] MARCOはこれらのリガンドおよび病原体関連分子パターン（ PAMP ）に結合して貪食することができ、炎症につながる病原体および細胞シグナル伝達イベントの排除につながる。[11] [12]自然免疫系の一部として、MARCOは病原体を除去または清掃し、炎症反応を引き起こす。[12] MARCOの細胞外側の末端にあるスカベンジャー受容体システインリッチ（SRCR）ドメインはリガンドと結合してその後の免疫応答を活性化する。[12]マクロファージ上のMARCO発現は腫瘍の発生と関連しており、リガンドがMARCOに結合したときに細胞の反応が減少することでアルツハイマー病とも関連している。[13] [14]
構造
MARCOは5つのドメインを持つ膜貫通タンパク質です（図を参照）。[10]細胞内のドメインは細胞質ドメイン、膜貫通ドメインとも呼ばれます。[10] MARCOの細胞外領域には、スペーサードメイン、コラーゲンドメイン、およびSRCRドメインが含まれます。SRCRドメインは、RxRモチーフと呼ばれる2つの高度に保存されたアルギニン残基を介して、MARCOがリガンドに結合するために必要です。[10] [12]
クラスAスカベンジャー受容体の他のメンバーは、αヘリカルコイルドコイルドメインを持つ傾向がありますが、MARCOは持っていません。[9] MARCOのC末端SRCRドメインは、受容体がリガンドに結合して取り込む能力、炎症性シグナル伝達を活性化する能力、および表面に付着する能力に影響を与えます。[12]
細胞発現
MARCOは、正常組織の組織常在マクロファージのサブセット、および循環単球、樹状細胞、B細胞に発現しています。[10] [15] MARCOは通常、脾臓の辺縁帯と髄質リンパ節のマクロファージに存在しますが、肝臓にも見られます。[13]樹状細胞は、特定の病原体にさらされるとMARCOの発現が増加し、樹状細胞の細胞骨格の変化と貪食の増加を引き起こします。[9] [16] [10]
MARCOは、腫瘍関連マクロファージ（TAM）や単球性骨髄由来抑制細胞（mMDSC）など、腫瘍微小環境（TME）のマクロファージや単球で高度に発現している。 [17] [18] MARCO の発現は、 CD68、CD163、MSR1、IL4R、CHIA、TGFB1、IL10、IL37などの免疫抑制性TAMに関連する遺伝子の発現と相関している（FDR < 0.01、R > 0.2126212）が、抗腫瘍表現型のマクロファージで発現している誘導性一酸化窒素合成酵素（ NOS2 ）の発現とは相関が見られなかった。
機能
貪食作用
スカベンジャー受容体の主な機能は病原体の貪食を制御することですが、細胞間の認識や炎症反応の開始にも関与しています。[11] [10] PRRであるMARCOは、さまざまな細菌に結合できるため、細菌に対する免疫反応を活性化するための重要な受容体となっています。[12]可溶性LPSと細菌全体はそれぞれMARCOに結合でき、[19]アセチルLDL（AcLDL）、酸化LDL（OxLDL）、脾臓の辺縁帯のB細胞、アポトーシス細胞にも結合できます。[9] [10]したがって、MARCOは病原体とアポトーシス細胞を認識して貪食することができ、オプソニン化とは独立して機能します。[12]
炎症の調節
MARCOは直接炎症反応を引き起こすことはありませんが、PAMPと相互作用して炎症を促進することができます。[11] [12] MARCOがこれを行う方法の1つは、病原体を細胞上の他の受容体（TLR2などのPRRを含む）につなぎとめることです。[12]これにより、サイトカインをコードする遺伝子の発現を制御する転写因子NF-κBが活性化されます。 [12] MARCOは貪食作用によって病原体を細胞内に取り込み、 TLR3、NOD2、NALP3などの他のシグナル伝達受容体を含む細胞内コンパートメントで処理されます。[11]しかし、肺がん細胞はマクロファージを分極させてMARCOを発現させ、IL37の放出を介して免疫抑制表現型を獲得します。[18] MARCOを発現するTAMは細胞傷害性T細胞とNK細胞の活性化を阻害し、それらの増殖、サイトカイン産生、および腫瘍細胞殺傷能力を阻害した。さらに、MARCO +マクロファージはT制御性（Treg）細胞の増殖とIL10の産生を増加させ、CD8 + T細胞の活性を低下させた。 [ 18]肺癌細胞株でMARCOを阻害するかIL37をノックアウトすると、TAMが再分極し、ナチュラルキラー（NK）細胞とT細胞の細胞溶解活性と抗腫瘍効果が回復し、Treg細胞の活性が低下した。[18]
病気との関連
アルツハイマー病
脳のマクロファージであるミクログリアに対するMARCOの活性は、アルツハイマー病の発症において変化すると考えられている。[11] [14]アルツハイマー病の主な特徴の1つは、脳内にアミロイドβペプチド（Aβ）を含む多数の老人斑が存在することである。[14]最初に、ミクログリアはMARCOなどの受容体に結合するAβを除去する。[14]しかし、アルツハイマー病の発症中に、ミクログリアのAβ除去能力が低下し、神経毒性のあるAβ蓄積が生じる。 [ 14 ] MARCOは、フォルミルペプチド受容体2（FPR2）と相互作用して複合体を形成し、ミクログリアが炎症性サイトカインを放出する原因となり、これもニューロンに損傷を与える可能性がある。[14]
癌
MARCOに対する抗体は、免疫抑制性（M2）様TAMを炎症性（M1）様マクロファージに再プログラム化することにより、同系マウス腫瘍モデルにおける増殖および転移を遅らせることが示されています。この切り替えには、マクロファージの代謝プログラムの変更とNK細胞の活性化が伴います。[17] [20]さらに、ヒトマクロファージ上のMARCOを標的とすると、TAMが再分極し、NK細胞およびT細胞の細胞傷害性、抗腫瘍能力が回復します。[18] [20]これらの知見は、MARCO発現TAMを標的として免疫抑制性腫瘍微小環境を再構築する戦略が、がん治療に開発される可能性があることを示しています。
研究者らは、非小細胞肺癌（NSCLC）組織において、 MARCO mRNAの発現と、免疫抑制性TAM、T細胞浸潤、免疫チェックポイント分子などの免疫応答経路を制御する遺伝子との関連性を発見した。PD-L1を発現する腫瘍では、マクロファージによる腫瘍組織への浸潤がより多く見られ、腫瘍細胞巣内のマクロファージはMARCOとPD-L1を共発現していた。したがって、MARCOは、おそらく免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて、NSCLCにおけるTAMを阻害する免疫治療戦略の標的である。[21]
腎細胞癌または大腸癌の患者では、腫瘍のMARCO発現レベルが低い患者は、腫瘍のMARCO発現レベルが高い患者よりも生存期間が長かった。さらに、チェックポイント阻害剤療法に抵抗性のある黒色腫の患者や、化学療法に抵抗性のある固形腫瘍の患者では、高いMARCOレベルが観察されている。[22]
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