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| 名前 | |
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| IUPAC名
( R )-5-(1,2-ジチオラン-3-イル)ペンタン酸
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| その他の名前
α-リポ酸、アルファリポ酸、チオクト酸、6,8-ジチオオクタン酸
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 81851 | |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ドラッグバンク |
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| ECHA 情報カード | 100.012.793 |
| EC番号 |
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| ケッグ |
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| メッシュ | リポ酸 |
パブケム CID
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| ユニ |
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CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ8Ｈ14Ｏ2Ｓ2 | |
| モル質量 | 206.32 グラムモル−1 |
| 外観 | 黄色の針状結晶 |
| 融点 | 60～62℃（140～144℉、333～335K） |
| 非常にわずかに溶解する(0.24 g/L) [1] | |
| エタノールへの溶解度50 mg/mL | 可溶性 |
| 薬理学 | |
| A16AX01 ( WHO ) | |
| 薬物動態: | |
| 30%（経口）[2] | |
| 関連化合物 | |
関連化合物
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リポアミド アスパラギン酸 |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
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リポ酸（LA ）は、 α-リポ酸、アルファリポ酸（ALA）、チオクト酸とも呼ばれ、カプリル酸（オクタン酸）から誘導される有機硫黄化合物です。 [3] ALAは、通常、動物で生成され、好気性代謝に不可欠です。一部の国では、栄養補助食品や医薬品としても入手できます。リポ酸は、リポ酸の共役塩基であり、生理学的条件下で最も一般的なLAの形態です。[3]自然界には、 （R）-（+）-エナンチオマー（RLA）のみが存在し、RLAは多くのプロセスに不可欠な補因子です。[3]
物理的および化学的性質
リポ酸は、1,2-ジチオラン環にジスルフィド結合でつながった2つの硫黄原子を含み、またカルボン酸基も持っています。これは、各硫黄がチオールとして存在する非環式ジヒドロリポ酸に比べて酸化されていると考えられています。[3]黄色の固体です。
( R )-(+)-リポ酸 (RLA) は天然に存在しますが、( S )-(-)-リポ酸 (SLA) は合成されています。
USPは栄養補助食品原料や調剤薬局での使用のために、R/S-LAの公式モノグラフを制定した。[4] [5]
生物学的機能
リポ酸は、ピルビン酸脱水素酵素、α-ケトグルタル酸脱水素酵素、グリシン分解システム、分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素、α-オキソ（ケト）アジピン酸脱水素酵素の5つの酵素または酵素クラスの補因子です。最初の2つはクエン酸回路に不可欠です。GCSはグリシン濃度を調節します。[6]
HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6、HDAC8、およびHDAC10は、( R )-リポ酸の還元型（オープンジチオール）の標的である。 [7]
生合成と付着
内因的に生成される RLA のほとんどは「遊離」ではない。これは、RLA の前駆体であるオクタン酸が、酵素による硫黄原子の挿入前に酵素複合体に結合しているためである。補因子として、RLA は、酵素のリポイルドメインの末端リジン残基にアミド結合によって共有結合している。リポ酸の前駆体であるオクタン酸は、オクタノイルアシルキャリアタンパク質の形で脂肪酸生合成によって生成される。[3]真核生物では、ミトコンドリア内の 2 番目の脂肪酸生合成経路がこの目的に使用されている。[3]オクタン酸は、オクタノイルトランスフェラーゼと呼ばれる酵素によって、脂肪酸生合成からのアシルキャリアタンパク質のチオエステルとしてリポイルドメインタンパク質のアミドに転移される。 [3]オクタン酸の 2 つの水素は、リポイルシンターゼによってラジカル SAMメカニズムを介して硫黄基に置換される。[3]その結果、リポ酸はタンパク質に結合した状態で合成され、遊離リポ酸は生成されません。リポ酸は、タンパク質が分解されるたびに、また酵素リポアミダーゼの作用によって除去されます。[8]遊離リポ酸は、一部の生物によって、リポ酸タンパク質リガーゼと呼ばれる酵素として使用され、適切なタンパク質に共有結合します。この酵素のリガーゼ活性にはATPが必要です。[9]
細胞輸送
リポ酸は、ナトリウム、ビタミンのビオチン（B7）、パントテン酸（B5）とともに、 SMVT（ナトリウム依存性マルチビタミントランスポーター）を介して細胞に入ります。SMVTによって輸送される各化合物は、他の化合物と競合します。たとえば、研究では、リポ酸[10]またはパントテン酸[11]の摂取量を増やすと、ビオチンの吸収やビオチン依存性酵素の活性が低下することが示されています。
酵素活性
リポ酸は少なくとも5つの酵素系の補因子です。[3]これらのうち2つは、多くの生物が栄養素をエネルギーに変えるクエン酸回路にあります。リポイル化された酵素には、リポ酸が共有結合しています。リポイル基は、 2-オキソ酸脱水素酵素複合体のアシル基と、グリシン切断複合体またはグリシン脱水素酵素のメチルアミン基を転移します。[3]
リポ酸はヒトにおいて以下の酵素の補因子である：[12] [13] [14]
これらの中で最も研究されているのは、ピルビン酸脱水素酵素複合体である。[3]これらの複合体は、それぞれ脱炭酸酵素、リポイルトランスフェラーゼ、ジヒドロリポアミド脱水素酵素である E1-3 の 3 つの中心サブユニットを持つ。これらの複合体は中心に E2 コアを持ち、他のサブユニットがこのコアを取り囲んで複合体を形成する。これら 2 つのサブユニット間のギャップでは、リポイルドメインが活性部位間で中間体を運ぶ。[3]リポイルドメイン自体は柔軟なリンカーによって E2 コアに結合しており、リポイルドメインの数は特定の生物に対して 1 から 3 まで変化する。ドメインの数は実験的に変化しており、9 個以上追加されるまでは成長にほとんど影響がないと思われるが、3 個を超えると複合体の活性が低下する。[15]
リポ酸はアセトイン脱水素酵素複合体の補因子として働き、アセトイン（3-ヒドロキシ-2-ブタノン）をアセトアルデヒドとアセチル補酵素Aに変換する反応を触媒します。[3]
グリシン分解システムは他の複合体とは異なり、命名法も異なります。[3]このシステムでは、Hタンパク質は追加のヘリックスを持つ遊離リポイルドメイン、Lタンパク質はジヒドロリポアミド脱水素酵素、Pタンパク質は脱炭酸酵素、Tタンパク質はメチルアミンをリポ酸からテトラヒドロ葉酸（THF）に転移させてメチレンTHFとアンモニアを生成します。メチレンTHFはその後、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼによってグリシンからセリンを合成するために使用されます。このシステムは植物の光呼吸の一部です。[16]
生物起源と劣化
リポ酸はタンパク質中のリジンと結合した形で多くの食品に含まれていますが[3]、腎臓、心臓、肝臓、ほうれん草、ブロッコリー、酵母エキスにはわずかに多く含まれています。[17]天然に存在するリポ酸は常に共有結合しており、食物源から容易に摂取できるものではありません。[3]さらに、食物源に含まれるリポ酸の量は少ないです。 たとえば、リポ酸の構造を決定するためにリポ酸を精製するには、推定 10 トンの肝臓残渣が使用され、30 mg のリポ酸が得られました。[18]その結果、サプリメントとして入手できるリポ酸はすべて化学的に合成されています。[要出典]
RLAおよびR-DHLAのベースラインレベル（補給前）は、ヒト血漿では検出されていません。[19] RLAは、タンパク質結合リポ酸を放出する酸加水分解後に12.3〜43.1 ng/mLで検出されています。タンパク質結合リポ酸の酵素加水分解では、サブチリシンとアルカラーゼを使用してそれぞれ1.4〜11.6 ng/mLと<1〜38.2 ng/mLが放出されました。[20] [21] [22]
消化タンパク質分解酵素は、食物由来のミトコンドリア酵素複合体から R-リポイルリジン残基を切断しますが、リポ酸-L-リジンアミド結合を切断することはできません。[23]合成リポアミドと ( R )-リポイル-L-リジンはどちらも血清リポアミダーゼによって急速に切断され、遊離の ( R )-リポ酸とL-リジンまたはアンモニアが放出されます。[3]システインを除いて、リポ酸などの脂肪族硫化物の分解と利用についてはほとんどわかっていません。[3]
リポ酸は、哺乳動物に栄養補助食品として与えられると、さまざまな方法で代謝されます。[3] [24]テトラノルリポ酸への分解、硫黄原子の1つまたは両方がスルホキシドに酸化されること、および硫化物のSメチル化が観察されました。特にマウスでは、修飾されていないリポ酸のグリシンへの結合が検出されました。[24]リポ酸の分解はヒトでも同様ですが、硫黄原子が著しく酸化されるかどうかは明らかではありません。[3] [25]どうやら、哺乳動物はリポ酸を硫黄源として利用できないようです。
病気
マロン酸とメチルマロン酸の複合尿症（CMAMMA）
ACSF3欠乏による代謝性疾患であるマロン酸・メチルマロン酸尿症（CMAMMA）では、リポ酸生合成の前駆反応であるミトコンドリア脂肪酸合成（mtFASII）が障害される。[26] [27]その結果、ピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）やα-ケトグルタル酸脱水素酵素複合体（α-KGDHC）などの重要なミトコンドリア酵素の脂肪化度が低下する。 [27]リポ酸を補給してもミトコンドリア機能は回復しない。[28] [27]
化学合成
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SLAは1952年の化学合成以前には存在しなかった。[29] [30] SLAは、アキラル製造プロセス中にRLAと同量生成される。LAの様々な形態が生物学的に同等ではないことが早くから認識されていたにもかかわらず、1950年代から1960年代にかけてヨーロッパと日本で臨床的にラセミ体の方が広く使用されていた。[31] RLAとSLAの最初の合成手順は、1950年代半ばに登場した。[32] [33] [34] [35]キラル化学の進歩により、古典的な分割と不斉合成の両方によって単一のエナンチオマーを製造するためのより効率的な技術が生まれ、この時期にRLAの需要も増加した。21世紀には、高い化学的および/または光学的純度を備えたR/S-LA、RLA、およびSLAが工業的な量で入手できる。現在、R/S-LAとRLAの世界供給の大部分は中国で製造されており、イタリア、ドイツ、日本で少量が製造されている。 RLA は、ゲオルグ・ラング博士論文で最初に説明され、後にデグッサによって特許を取得したプロセスの改良によって生産されます。[36] [37] RLA は代謝における「ビタミンのような」役割のため栄養的に好まれていますが、RLA と R/S-LA は両方とも栄養補助食品として広く入手可能です。立体特異的反応と非立体特異的反応の両方が体内で発生し、作用機序に寄与することが知られていますが、これまでの証拠は、RLA がユートマー(栄養的および治療的に好ましい形態) である可能性を示しています。[38] [39]
薬理学
薬物動態
2007年に行われたRLAナトリウムのヒト薬物動態研究では、血漿中の最大濃度と生物学的利用能が遊離酸形態よりも大幅に高く、遊離酸形態の静脈内投与で達成される血漿レベルに匹敵することが示されました。[40]さらに、Nrf2が活性化された動物モデルに匹敵する高い血漿レベルが達成されました。[40]
LAの様々な形態は生物学的に同等ではありません。[31]個々のエナンチオマーをラセミリポ酸と比較した研究はほとんどありません。2倍のラセミリポ酸がRLAを置き換えることができるかどうかは不明です。[40]
猫におけるLAの毒性量は人間や犬よりもはるかに低く、肝細胞毒性を引き起こします。[41]
薬力学
リポ酸が生物の外部から供給された場合のメカニズムと作用については議論がある。細胞内のリポ酸は、フリーラジカルを直接除去するのではなく、主に酸化ストレス反応を誘発すると思われる。この効果はRLAに特異的である。[42]強い還元環境にもかかわらず、LAは細胞内で酸化型と還元型の両方で検出されている。[43] LAは長いインキュベーション時間により生化学アッセイで活性酸素種と反応性窒素種を除去できるが、これが細胞内で起こることや、ラジカルの除去がLAの主な作用メカニズムに寄与するという証拠はほとんどない。[42] [44] LAの次亜塩素酸（好中球によって産生され、炎症や組織損傷を引き起こす可能性がある殺菌剤）に対する比較的良好な除去活性は、5員環ジチオラン環の歪んだ構造によるもので、DHLAに還元されると失われる。細胞内で、LAはジヒドロリポ酸に還元される。ジヒドロリポ酸は、LAのより生理活性の高い形態であり、抗酸化作用の大部分を担い、遊離鉄および銅の酸化還元活性を低下させる形態であると一般に考えられている。[45]この理論は、2つの遊離スルフィドリルの高レベルの反応性、DHLAの細胞内濃度の低さ、一方または両方のスルフィドリルの急速なメチル化、より短い代謝物への急速な側鎖酸化、および細胞からの急速な流出のために、異議を唱えられてきた。DHLAとLAは両方とも投与後に細胞内で発見されているが、細胞内のDHLAのほとんどは、細胞質およびミトコンドリアタンパク質由来のさまざまなシステイン残基との混合ジスルフィドとして存在すると思われる。[38]最近の知見は、治療効果と抗老化効果は、細胞の抗酸化状態を改善するシグナル伝達と遺伝子転写の調整によるものであることを示唆している。しかし、これはラジカル消去または還元効果によるものではなく、酸化促進メカニズムを介して起こる可能性が高い。[42] [44] [46]
LA のすべてのジスルフィド形態 (R/S-LA、RLA、および SLA) はDHLAに還元できますが、モデル システムでは組織特異的および立体選択的 (一方のエナンチオマーが他方より優先される) 還元の両方が報告されています。少なくとも 2 つの細胞質酵素、グルタチオン還元酵素(GR) とチオレドキシン還元酵素(Trx1)、および 2 つのミトコンドリア酵素、リポアミド脱水素酵素とチオレドキシン還元酵素(Trx2) が LA を還元します。SLA は細胞質 GR によって立体選択的に還元されますが、Trx1、Trx2、およびリポアミド脱水素酵素は RLA を立体選択的に還元します。( R )-(+)-リポ酸は酵素的または化学的に ( R )-(-)-ジヒドロリポ酸に還元されますが、( S )-(-)-リポ酸は ( S )-(+)-ジヒドロリポ酸に還元されます。[47] [48] [49] [50] [51] [52] [53]ジヒドロリポ酸（DHLA）は、非酵素的なチオール-ジスルフィド交換反応によって細胞内および細胞外で形成されることもあります。[54]
RLAは体内でビタミンBのように機能し、高用量ではクルクミン、スルフォラファン、レスベラトロールなどの植物由来の栄養素や、フェーズII解毒酵素を誘導する他の栄養物質のように機能し、細胞保護剤として作用します。[46] [55]このストレス反応は間接的に細胞の抗酸化能力を向上させます。[42]
LAの( S )-エナンチオマーはチアミン欠乏ラットに投与すると毒性があることが示された。[56] [57]
いくつかの研究では、SLAはRLAよりも活性が低いか、競合阻害によってRLAの特定の効果を妨げることが実証されています。[58] [59] [60] [61] [62]
用途
R/S-LAとRLAは、米国ではカプセル、錠剤、水性液体の形で市販の栄養補助食品として広く入手可能であり、抗酸化物質として、また代謝障害や2型糖尿病における細胞内グルコース利用に関連するものとして販売されている。[3]
体内でLAを合成できるが、食事からも吸収できる。200～600 mgの食事サプリメントは、通常の食事から摂取できる量の1000倍にもなる可能性がある。消化管吸収は変動し、食事とともに減少する。そのため、食事中のLAは食前30～60分、または食後少なくとも120分後に摂取することが推奨される。LAの血中濃度は食事サプリメント摂取後30～60分で最大になり、大部分は肝臓で代謝されると考えられている。[63]
ドイツでは、LAは1966年から糖尿病性神経障害の治療薬として承認されており、処方箋なしで購入できる医薬品として入手可能である。[64]
臨床研究
2013年時点でのアメリカ癌協会によると、「現時点ではα-リポ酸が癌の発生や転移を防ぐという信頼できる科学的証拠はない」とのことです。[65] 2015年時点で、静脈内投与されたALAは、ドイツを除いて糖尿病性神経障害に対して世界中で承認されていませんが、かなり安全で効果的であることが証明されています。 [66] 2012年時点で、アルファリポ酸がミトコンドリア疾患の人に役立つという確かな証拠はありませんでした。[67] 2018年のレビューでは、ALAを抗肥満サプリメントとして低用量（< 600 mg /日）で短期間（< 10週間）摂取することを推奨しましたが、肥満の補完療法としては高価すぎて実用的ではありません。[68]
その他のリポ酸
- β-リポ酸はα-リポ酸のチオスルフィネートである。
参照
参考文献
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