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| ラッサ乳頭レナウイルス | |
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| ラッサ乳頭レナウイルスのウイルス粒子のTEM顕微鏡写真 | |
ウイルスの分類 
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| (ランク外): | ウイルス |
| 領域: | リボビリア |
| 王国： | オルタナウイルス科 |
| 門: | ネガルナビリコタ |
| クラス： | エリオビリケテス |
| 注文： | ブニヤウイルス目 |
| 家族： | アレナウイルス科 |
| 属: | 哺乳類アレナウイルス |
| 種： | ラッサ乳頭レナウイルス
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| 同義語 | |
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ラッサ乳頭レナウイルス（ LASV）は、ヒトや他の霊長類にウイルス性出血熱（VHF）の一種であるラッサ出血熱[ 1 ]を引き起こすアレナウイルスです。ラッサ乳頭レナウイルスは新興ウイルスであり、選択病原体であり、バイオセーフティレベル4に相当する封じ込めが必要です。西アフリカ諸国、特にシエラレオネ、ギニア共和国、ナイジェリア、リベリアで風土病となっており、年間感染発生率は30万～50万人で、年間5,000人が死亡しています。 [2]
2012年現在、西アフリカのマノ川流域での発見により、2つの既知のラッサ熱流行地域間の流行地域が拡大しており、LASVは西アフリカの熱帯樹木が茂ったサバンナ生態圏全体に広く分布していることが示唆されている。 [3]ラッサ熱に対するヒト用ワクチンは承認されていない。[4]
発見
1969年、宣教師の看護師ローラ・ワインは、ナイジェリアのボルノ州ラッサ村の産科患者から謎の病気に感染した。[5] [6] [1]その後、彼女はジョスに搬送され、そこで死亡した。その後、他の2人が感染し、そのうちの1人はローラ・ワインを世話していた52歳の看護師リリー・ピネオだった。[7]ピネオのサンプルはニューヘイブンのイェール大学に送られ、そこでジョルディ・カザルス・アリエ、ソニア・バックリーらによって、後にラッサ・マンマレナウイルスとして知られることになる新しいウイルスが初めて分離された。 [8] [9] [10]カザルスは高熱にかかり、危うく命を落としそうになった。技術者1人が死亡した。[8] 1972年までに、多乳頭ネズミであるマストミス・ナタレンシスが西アフリカにおけるウイルスの主な保有者であることが判明し、目に見える症状を示さずに尿や糞便中にウイルスを排出することができた。[11] [12]
ウイルス学
構造とゲノム
ラッサウイルス[14] [15]は、エンベロープを持つ一本鎖の二分節アンビセンス RNA ウイルスです。そのゲノム[16]は 2 つの RNA セグメントに含まれており、各セグメントは 2 つのタンパク質をコードしており、各センスに 1 つずつ、合計 4 つのウイルスタンパク質があります。[17]大きなセグメントは、転写と複製を制御する 小さなジンクフィンガータンパク質 (Z) と[18] [19] RNA ポリメラーゼ(L) をコードしています。小さなセグメントは、核タンパク質(NP) と表面糖タンパク質前駆体 (GP、ウイルススパイクとも呼ばれる) をコードしており、これがタンパク質分解によってエンベロープ糖タンパク質 GP1 と GP2 に切断され、α-ジストログリカン受容体に結合して宿主細胞への侵入を媒介します。[20]
ラッサ熱は、免疫抑制によって頻繁に現れる出血熱を引き起こす。ラッサ乳頭レナウイルスは非常に急速に複製し、複製における時間的制御を示す。[21]最初の複製ステップは、マイナスセンスゲノムのmRNAコピーの転写である。これにより、NPおよびLタンパク質がmRNAから翻訳されるため、複製の次のステップに十分なウイルスタンパク質が供給される。プラスセンスゲノムは、次にウイルス相補RNA（vcRNA）コピーを作成する。RNAコピーはマイナスセンス子孫を生成するためのテンプレートであるが、mRNAもそこから合成される。vcRNAから合成されたmRNAは、GPおよびZタンパク質を生成するために翻訳される。この時間的制御により、スパイクタンパク質が最後に生成され、宿主免疫システムによる認識が遅れる。[要出典]
ゲノムのヌクレオチド研究により、ラッサ熱には4つの系統があることがわかった。3つはナイジェリアで発見され、4つ目はギニア、リベリア、シエラレオネで発見された。ナイジェリアの系統は他の系統の祖先である可能性が高いが、これを確認するにはさらなる研究が必要である。[22]
受容体
ラッサ乳アレナウイルスは、細胞表面受容体α-ジストログリカン（α-DG）[20]を介して宿主細胞に侵入する。α-DGは、細胞外マトリックスのタンパク質に対する多目的受容体である。この受容体は、プロトタイプの旧世界アレナウイルスリンパ球 性脈絡髄膜炎ウイルスと共有されている。受容体の認識は、LARGEタンパク質として知られるグリコシルトランスフェラーゼ群によるα-ジストログリカンの特定の糖修飾に依存する。これらのタンパク質をコードする遺伝子の特定の変異体は、ラッサが風土病となっている西アフリカで正の選択を受けていると思われる。[23] α-ジストログリカンは、新世界クレードCアレナウイルス（オリベロスウイルスとラティーノウイルス）のウイルスによっても受容体として利用されている。対照的に、重要なウイルスであるマチュポ、グアナリト、フニン、サビア、および非病原性のアマパリウイルスを含むクレード A および B の新世界アレナウイルスは、トランスフェリン受容体 1 を使用する。 GP1 糖タンパク質のアミノ酸位置 260 にある小さな脂肪族アミノ酸は、α-DG への高親和性結合に必要である。さらに、高親和性 α-DG 結合を示すすべてのアレナウイルスは、この位置にかさばる芳香族アミノ酸 (チロシンまたはフェニルアラニン) を持っているため、GP1 アミノ酸位置 259 も重要であると思われる。[出典が必要]
細胞侵入にクラスリン被覆ピットを使用し、pH 依存的に受容体に結合するほとんどのエンベロープウイルスとは異なり、ラッサ熱ウイルスとリンパ性脈絡髄膜炎ウイルスは、クラスリン、カベオリン、ダイナミン、アクチンに依存しないエンドサイトーシス経路を使用します。細胞内に入ると、ウイルスは小胞輸送によってエンドソームに急速に運ばれますが、これは小さなGTPase Rab5 と Rab7 に大きく依存しません。エンドソームと接触すると、エンベロープ糖タンパク質を介して pH 依存的な膜融合が起こり、エンドソームのより低い pH でリソソームタンパク質LAMP1に結合し、膜融合とエンドソームからの脱出を引き起こします。[引用が必要]
ライフサイクル
ラッサ・マンマレナウイルスのライフサイクルは、旧世界アレナウイルスに類似している。ラッサ・マンマレナウイルスは、受容体を介したエンドサイトーシスによって細胞内に進入する。どのエンドサイトーシス経路が使用されるかはまだわかっていないが、少なくとも細胞への進入はコレステロール枯渇に敏感である。コレステロール枯渇によりウイルスの内部移行が制限されることが報告されている。細胞進入に使用される受容体は、高度に保存され、普遍的に発現する細胞表面細胞外マトリックスタンパク質受容体であるα-ジストログリカンである。後にα-ジストログリカンとβ-ジストログリカンに切断されるジストログリカンは、もともとほとんどの細胞から成熟組織に発現しており、ECMとアクチンベースの細胞骨格との間の分子的リンクを提供している。[24]ウイルスがα-ジストログリカンを介したエンドサイトーシスによって細胞内に侵入すると、低pH環境によってpH依存性の膜融合が起こり、RNP（ウイルスリボ核タンパク質）複合体が細胞質に放出される。ウイルスRNAが解かれ、細胞質内で複製と転写が開始される。[24]複製が始まると、S RNAゲノムとL RNAの両方がアンチゲノムS RNAとL RNAを合成し、アンチゲノムRNAからゲノムS RNAとL RNAが合成される。転写と翻訳にはゲノムRNAとアンチゲノムRNAの両方が必要である。S RNAはGPとNP（ウイルス核カプシドタンパク質）タンパク質をコードし、L RNAはZとLタンパク質をコードしている。Lタンパク質は、ウイルスRNA依存性RNAポリメラーゼである可能性が高い。[25]細胞がウイルスに感染すると、LポリメラーゼがウイルスのRNPと関連し、ゲノムRNAの転写を開始する。両RNAセグメントの5'末端および3'末端の19 ntウイルスプロモーター領域は、ウイルスポリメラーゼの認識および結合に必要である。一次転写ではまず、それぞれNPおよびLタンパク質をコードするゲノムS RNAおよびL RNAからmRNAを転写する。転写はインターゲノム領域内のステムループ（SL）構造で終了する。アレナウイルスは、キャップスナッチング戦略を使用して細胞mRNAからキャップ構造を獲得し、これはLポリメラーゼのエンドヌクレアーゼ活性とNPのキャップ結合活性によって媒介される。アンチゲノムRNAは、ゲノム方向にコードされたウイルス遺伝子GPCおよびZをそれぞれSセグメントおよびLセグメントから転写する。アンチゲノムRNAは複製のテンプレートとしても機能する。[4] GPCは翻訳後、小胞体で翻訳後修飾を受ける。GPCは分泌経路の後期段階でGP1とGP2に切断される。この切断は細胞プロテアーゼSKI-1/S1Pが関与していると報告されている。切断された糖タンパク質は、ウイルスが芽生えて細胞膜から放出されるときにウイルス粒子エンベロープに組み込まれる。 [25]
病因
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ラッサ熱はラッサ乳頭レナウイルスによって引き起こされます。症状は、発熱、全身倦怠感、咳、喉の痛み、頭痛、胃腸症状を特徴とするインフルエンザ様疾患です。出血症状には血管透過性などがあります。[4]
ラッサ乳頭ウイルスは体内に入ると、人体のほぼすべての組織に感染します。感染は粘膜、腸、肺、泌尿器系から始まり、その後血管系へと進行します。[5]
ウイルスの主な標的は抗原提示細胞、主に樹状細胞と内皮細胞です。[26] [27] [28] 2012年に、ラッサ熱マメナウイルス核タンパク質（NP）が宿主の自然免疫系反応を妨害する方法が報告されました。一般的に、病原体が宿主に侵入すると、自然防御系が病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、免疫反応を活性化します。メカニズムの1つは、マイナスセンスウイルスによってのみ合成される二本鎖RNA（dsRNA）を検出します。細胞質では、RIG-I（レチノイン酸誘導遺伝子I）やMDA-5 （黒色腫分化関連遺伝子5）などのdsRNA受容体がdsRNAを検出し、 IRF-3（インターフェロン調節因子3）やその他の転写因子を核に移行するシグナル伝達経路を開始します。転座した転写因子はインターフェロンαとβの発現を活性化し、これらが適応免疫を開始する。ラッサ・マンマレナウイルスにコードされているNPはウイルスの複製と転写に不可欠であるが、IRF-3の転座を阻害することで宿主の自然免疫応答も抑制する。ラッサ・マンマレナウイルスのNPはdsRNAに対してのみエキソヌクレアーゼ活性を持つことが報告されている。 [29] NPのdsRNAエキソヌクレアーゼ活性はPAMPを消化することでIFN応答を打ち消し、ウイルスが宿主免疫応答を回避することを可能にする。[30]
参照
参考文献
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