L1症候群

L1症候群
その他の名前	L1CAM症候群、CRASH症候群、脳梁低形成・発達遅延・母指内転・痙縮・水頭症症候群
専門	小児科、神経学、医学遺伝学
通常の発症	新生児
間隔	生涯
リスク要因	家族歴
診断方法	遺伝子検査
処理	支持的
予後	特定の疾患によって異なる
頻度	不明; HSAS 男児出生30,000人あたり1人

L1症候群は、共通の遺伝的基盤を持つ軽度から重度のX連鎖劣性疾患のグループです。L1症候群の疾患の範囲には、X連鎖複雑性脳梁形成不全症、痙性対麻痺1、MASA症候群、およびシルビウス中脳水道狭窄を伴うX連鎖性水頭症（HSAS）が含まれます。^{[1] [2]}この症候群は、L1CAM症候群（疾患の原因遺伝子にちなむ）や、主な臨床的特徴である脳梁低形成、知的障害、内転母指、痙性、および水頭症の頭文字をとってCRASH症候群とも呼ばれます。^[2]

L1症候群は、L1CAMのさまざまな変異によって引き起こされる可能性があります。 ^[3] L1CAMは、体がL1細胞接着分子（L1タンパク質と呼ばれることもあります）を生成することを可能にする情報を提供する遺伝子です。^[3] L1細胞接着分子は、すべてのニューロンの表面に存在する表面タンパク質です。^[4]これにより、ニューロンが互いに結合し、シナプス（1つのニューロンの軸索から別のニューロンの樹状突起と細胞体に情報が渡される接続）を作成できます。 ^{[4] [5]}その結果、L1細胞接着分子は脳の構造的発達に不可欠であり、思考、運動、記憶の発達に寄与します。^{[4]特定の人にL1症候群を引き起こす}L1CAM変異のタイプと重症度は、経験する症状の重症度と機能障害に直接関係しています。^{[6] [7]}

L1症候群には治療法がなく、予後は不良であることが多い。^{[8] [9]} L1症候群の人の平均余命は、症状の重症度によって大きく異なり、出生後すぐに死亡する人もいれば、成人に達する人もいます。^[2] L1症候群の人の治療は支持療法であり、生活の質を改善し、機能障害を最小限に抑えることを目指しています。^{[10] [3]}

L1症候群は、軽度から重度までの範囲の症状を呈する。^{[3] L1スペクトル全体にわたって}遺伝子型 と表現型の相関関係があり、患者にL1スペクトル障害を引き起こす特定の遺伝子変異が、その患者のL1症候群の重症度を決定することを意味する。^[6] L1CAMの切断型（機能喪失型）変異を持つ患者は、 L1（タンパク質）の完全な合成を妨げるが、L1CAMのミスセンス変異を持つ患者（異常なタンパク質が生じる可能性があるがその合成は妨げない）よりも重篤な症状を呈する。 ^[6]このL1症候群の重症度の違いを示す例として、切断型変異によって引き起こされるL1症候群を持って生まれた乳児の最大50％が、利用可能な最善の医療が提供されたにもかかわらず、3歳になる前に死亡する。^[6]これと比較して、ミスセンス変異によって引き起こされるL1症候群を持って生まれた乳児の約10％が、3歳になる前に死亡する。^[6]

L1症候群は連続的なスペクトル上に現れるが、大まかに4つの個別の表現型に分類される。^{[11] [2]}

L1 症候群と診断された人は、この障害に伴う重度の身体的および精神的障害のために、社会的な役割や交流に関する問題を経験することがよくあります。これらの問題は、特定の個人に現れる症状とその症状の重症度によって異なり、最終的には個人が L1 症候群スペクトラムのどこに位置しているかに基づいて決定されます。^{[引用が必要]}

痙縮はL1症候群の最も一般的な徴候の1つであり、4つの主要な臨床表現型すべてに見られます。痙縮は特定の筋肉の持続的な収縮を特徴とし、筋肉の硬直を引き起こし、正常な動作や発話の妨げとなることがあります。^[12] 3つの主要な表現型（HSASを除く）では、この痙縮は痙性対麻痺として現れ、下肢の筋肉が硬直し、持続的に収縮します。^{[13]この痙性対麻痺は歩行（歩行動作）障害として現れることが多く、特に}MASA症候群患者ではすり足歩行が顕著です。 ^[3]これは姿勢の不安定性による障害やストレスの原因となり、生活の質の低下や死亡率の上昇につながります。^[14]

失語症もまた、特にMASA症候群（L1症候群スペクトラムの障害）の患者によく見られる障害であり、言語理解や表現における統語（構造）、意味論（意味）、音韻（音）、形態論（構造）、および/または語用論に関するさまざまな言語障害を指します。^[15]失語症の患者とその家族は、この言語障害によって引き起こされる社会的孤立と抑うつのために生活の質が低下することが多く、そのため機能的かつ社会的に意味のあるコミュニケーションを可能にするために治療を求めることがあります。^[15] MASA症候群患者の失語症に対処するための治療サービスには、臨床医との1対1のセッション、グループ療法、さらにはアクセスしやすいことから人気が高まっているコンピューターベースの療法などがあります。^[15]

知的障害もL1症候群の人が直面する社会的困難の一因となっており、L1症候群スペクトラム上のその人の位置に応じて軽度から重度までの範囲となる。^[3]軽度の知的障害を持つ人のIQは通常50～70（平均は100）程度で、すべての発達領域で遅れているが、異常な身体的特徴はなく、社会的に溶け込むことができる。中等度の知的障害の特徴としては、他者からの支援があればセルフケアを維持できること、地域社会の馴染みの場所へ旅行できること、簡単な方法でコミュニケーションできること、IQが35～50程度であることなどが挙げられる。重度の知的障害は、X連鎖性水頭症シルビウス中脳水道狭窄症（HSAS）（L1症候群スペクトラム上）の人によく見られ、会話を理解する能力はあるものの、それ以外のコミュニケーション能力が非常に限られていること、日常生活や簡単なセルフケアを学ぶ能力はあるものの、社会的な場では直接の監督が必要であり、監督された家庭環境で生活するには家族の支援が必要であることなど、いくつかの重要な特徴がある。^{[16] [17]}知的障害の重症度に応じて、L1症候群の人は社会環境に適応することが困難であり、日常のタスクを完了するために他の人からのかなりの支援を必要とする場合があります。^[要出典]

シルビウス中脳水道狭窄症（HSAS）は、L1スペクトラムの中で最も重篤な表現型であり、その主な特徴である重度水頭症でよく知られており、通常は出生前に始まります。 ^[3]出生前（頭蓋骨が癒合する前）に発症するため、HSASに伴う水頭症では頭蓋内圧が著しく上昇し、進行性大頭症（頭蓋骨の異常な拡大）を引き起こします。^[19]水頭症の徴候と症状は、重症度と発症年齢によって異なりますが、この疾患の乳児では易刺激性（痛みによる）と嘔吐がよく見られます。^[19]治療しないと、先天性水頭症は乳児期に致命的となる可能性があります。^[20]軽度で治療を施さない水頭症の場合、子供は乳児期を過ぎると症状が進行することもあるが、吐き気や嘔吐、発達の節目（身体的および認知的/社会的）の遅れ、複視、乳頭浮腫（視神経乳頭の腫れ）を経験することが多く、根治的治療を怠ると頭蓋内圧の上昇により永久的な視力障害に進行する可能性がある。^{[20] [21] [22]水頭症とL1細胞接着分子の欠陥による神経発達不良の両方によって引き起こされる神経学的損傷により、HSASのほぼすべての人が重度の}知的障害を経験する。^[6]

HSASを患っている人は痙縮を頻繁に経験します。^[2]これは一部の筋肉が継続的に収縮する状態であり、それによって体が硬直し、歩行や発話に支障をきたします。^[23]痙縮は入浴やシャワー、着替え、食事などの日常生活の活動に支障をきたすことも知られています。 ^{[23] [24] [25]}

HSASは中枢神経系の単独疾患とみなされることが多いが、その遺伝的基盤は筋骨格系の欠陥も引き起こし、HSASの男性の半数以上で親指が内転（握りしめられた、または手のひらに向かって内側に引き込まれた状態）している。^{[3]具体的には、この手の異常な症状は、前腕の}短母指伸筋および/または長母指伸筋の先天性奇形によるものである。^[26]

MASA症候群は、精神遅滞、親指の内転（握りしめられた、または手のひらに向かって内側に引き込まれた状態）、すり足歩行、失語症（会話の理解と生成、および読み書き能力に影響を与える言語障害）という4つの主な特徴にちなんで名付けられました。^{[27] [3]}

医療提供者、通常は医療遺伝専門医（遺伝性疾患の診断と管理に関する特別な訓練を受けた医師）は、患者を診察し、特定の画像検査を指示することでL1症候群の臨床診断を下すことができますが^{[3] 、L1症候群の存在は、}遺伝子検査による分子診断が行われた場合のみ確認できます。^[6]

多くの場合、L1症候群の人の診断の旅は、出生前（生まれる前）に、出生前超音波検査で非特異的な脳異常、脳室拡大、または脳梁の欠如または未発達が明らかになったときに始まります。^{[6] [2]} シルビウス中脳水道狭窄を伴うX連鎖性水頭症（HSAS）の胎児は、通常、妊娠18～20週という早い時期に通常の胎児超音波検査で発見されるほど重度の水頭症を呈しています。[ ^{19]出生後、疑わしい特徴（}大頭症など）がある場合、頭部磁気共鳴画像法、コンピューター断層撮影、または脳室拡大を示す超音波検査などの非侵襲的画像診断、または腰椎穿刺などの侵襲的技術による頭蓋内圧の直接測定によって水頭症を確認できます。^[28]さらに、HSAS患者にみられる痙縮は、深部腱反射と伸筋足底反射（脳の皮質と内包の損傷により、両方とも異常に活発で強力になる）を調べることで簡単に証明できます。 ^{[29] [3]}

患者のL1症候群の診断を確定するために使用できる遺伝子検査には様々な種類があります。^[2]出生後の遺伝子検査では、身体的合併症のリスクが低く、痛みも最小限です。患者にとっては、針を使用して腕から少量の血液を採取するだけです。 ^[32]しかし、出生前遺伝子検査では、胎児がまだ子宮内にいる間に遺伝物質を除去する必要があるため、胎児と母親の両方に重大なリスクがあります。^[33]出生前遺伝子検査を行うには、母親と胎児が羊水穿刺（子宮内で胎児を支える羊膜を外科的に穿刺する）または、頻度は低いが絨毛膜絨毛採取を受けなければなりません。^[34]羊水穿刺では、配列変異または染色体変異のスクリーニングに使用できる羊水サンプルが得られますが、 ^[35]絨毛膜絨毛サンプリングで得られたサンプルは、主要な染色体異常（ 21トリソミーなど）の検出にしか使用できません。 ^[36]そのため、絨毛膜絨毛サンプリングは、L1症候群（多くの場合、配列変異によって引き起こされます）の診断の文脈では関連性が低くなります。^[37]羊水穿刺（通常、妊娠15〜18週に実施）では、流産を含む母親と胎児の合併症のリスクが1％ありますが、絨毛膜絨毛サンプリング（通常、妊娠10〜12週に実施）では、流産を含む合併症のリスクが2％あります。^[33] L1症候群の疑いのある胎児を妊娠している母親は、出生前診断の結果が妊娠中絶の検討に役立つ可能性があるため、子供が生まれた後にリスクの低い遺伝子検査を受けるのを待つのではなく、リスクがあるにもかかわらず羊水穿刺を受けることを選択することが多い。^{[38] [39]}

複数の身体的異常を持って生まれた子供の場合、第一選択の診断検査は染色体マイクロアレイです。^[40]

L1症候群と診断された個人の病気の程度と必要なニーズを知るために、頭部画像検査、完全な神経学的評価、発達評価、ヒルシュスプルング病の評価（便秘の病歴がある場合）などのいくつかの検査が推奨されます。臨床遺伝学者または遺伝カウンセラーとの相談も役立つ場合があります。^[41] L1症候群の症状の適切な管理には通常、多分野にわたる（複数の医療分野に特化したチームが関与する）アプローチが必要です。患者のケアは、小児科、小児神経学、脳神経外科、リハビリテーション、臨床遺伝学の専門家によって調整される場合があります。^{[41] [42]}二次的な合併症（病気の経過中に結果として発生する状態）を防ぐために、理学療法が推奨されます。 [ ^{41]出生前に妊娠中に水頭症胎児を認識するには、母親と乳児の安全な出産と、出生直後の}水頭症の評価と治療を可能にするために、複数の医療分野を巻き込んだ計画が必要である。^[41]

水頭症：必要に応じて手術を行い、脳脊髄液（CSF）をシャントして頭の中の圧力（頭蓋内圧）を下げる必要があります。^{[41] [42]} 知的障害：発達の結果は罹患した個人によって異なるため、個人の発達を監視すべきであり、これらの個人には教育プログラムが必要です。^[41] 内転した親指：一般的に外科手術は必要ありませんが、副木で内転の程度を軽減でき、軽症の場合は腱移行で親指の機能を改善できます。^{[41] [42]}

痙性対麻痺：現在、神経変性を予防または軽減する特別な治療法はありません。 ^[43]治療の目的は、症状を軽減し、バランス、筋力、敏捷性を改善することです。患者は定期的に神経科医と理学療法士による診察を受け、進歩を評価し、歩行能力を最大限に高め、症状を軽減するための治療戦略を立てるべきです。 ^[43]症状の神経学的特徴をモニタリングしながら、フォローアップと治療に関する一般的なガイドラインに従うことができます。 ^{[41] [44]}痙性対麻痺の治療には通常、次のような運動が含まれます。(1)心血管フィットネス（組織に酸素を供給する心臓の能力）を改善および維持する。(2) 機能能力の低下を回復する。(3) 歩行と歩行全般の仕組みを改善する。(4) 患者の自立心とコントロール感覚を改善する。 ^[44] 矯正器具は、引きずったり転倒したりする原因となる足の伸展（つま先が下がった状態）を軽減するために使用できます。注目すべきことに、矯正器具は通常、ボトックスなどの痙縮を軽減する薬剤と併用されます^{。 [44]}