グラミシジン

グラミシジン
	グラミシジン A、B、C の構造 (クリックして拡大)
臨床データ
ATCコード	R02AB30 ( WHO );
識別子
CAS番号	1405-97-6 ;
パブケム CID	16130140;
ドラッグバンク	品番 ;
ケムスパイダー	3076403 ;
ユニ	5IE62321P4;
ケッグ	D04369 ;
チェムBL	番号: ;
ECHA 情報カード	100.014.355
化学および物理データ
式	Ｃ９９Ｈ１４０Ｎ２０Ｏ１７
モル質量	1 882 .332 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
融点	229～230℃（444～446℉）
水への溶解度	6mg/L
	笑顔 C[C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H] (CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC5=CNC6=CC=CC=C65)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC7=CNC8=CC=CC=C87)C(=O)NCCO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC=O;
	InChI InChI=1S/C60H92N12O10/c1-35(2)31-43-53(75)67-45(33-39-19-11-9-12-20-39)59(81)71-29-17- 25-47(71)55(7) 7)70-50(38(7)8)58(80)64-42(24-16-28-62)52(74)66-44(32-36(3)4)54(76)68- 46(34-40-21-13-10-14-22-40)60( 82)72-30-18-26-48(72)56(78)69-49(37(5)6)57(79)63-41(23-15-27-61)51(73)65- 43/h9-14,19-22,35-38,41-50H,15-18,23-34,61-62H2,1-8H3,(H,63,79)(H,64,80)(H 、65,73)(H,66,74)(H,67,75)(H,68,76)(H,69,78)(H,70,77) ; キー:IUAYMJGZBVDSGL-UHFFFAOYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

	グラミシジン頭対頭二量体
識別子
シンボル	該当なし
TCDB	1.D.1
OPMスーパーファミリー	65
OPMタンパク質	1グラム

グラミシジンはグラミシジンDとも呼ばれ、イオン性抗生物質のグラミシジンA、B、Cの混合物で、それぞれ混合物の約80％、5％、15％を占めています。それぞれに2つのアイソフォームがあるため、混合物には6つの異なるタイプのグラミシジン分子が含まれています。これらは、土壌細菌ブレビバチルス・ブレビスから抽出できます。グラミシジンは、15個のアミノ酸を含む線状ペプチドです。^[2]これは、環状ペプチドである無関係なグラミシジンSとは対照的です。

医療用途

グラミシジンは枯草菌や黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌に対して抗生物質として作用するが、大腸菌などのグラム陰性菌に対しては効果が薄い。^[3]

グラミシジンは、喉の痛みに効く薬用トローチや、感染した傷口を治療する外用薬に使用されています。グラミシジンは、チロシジンや防腐剤などの他の抗生物質と混合されることがよくあります。^{[4]グラミシジンは、細菌性眼感染症の}点眼薬にも使用されています。点眼薬では、ポリミキシンBやネオマイシンなどの他の抗生物質と混合されることがよくあります。複数の抗生物質を併用すると、さまざまな菌株に対する効果が向上します。^[5]このような点眼薬は、馬などの動物の眼感染症の治療にも使用されます。^[6]

歴史

1939年、ルネ・デュボスはチロトリシンという物質を単離した。^[7]^{[8]後にこれはグラミシジンと}チロシジンの混合物であることが判明した。これらは商業的に製造された最初の抗生物質であった。^[8]グラミシジンDの文字「D」は「Dubos」の略であり、^[9]この混合物をグラミシジンSと区別するために考案された。^[10]

1964年、グラミシジンAの配列はラインハルト・サーゲスとベルンハッド・ヴィトコップによって決定された。^[11]^[12]

1971年に、グラミシジンの二量体頭対頭構造がDW Urryによって提唱されました。^[13]

1993年に、ミセルと脂質二重層中のグラミシジンの頭対頭二量体の構造が溶液および固体NMRによって決定されました。^[14]

構造と化学

グラミシジンA、B、Cは非リボソームペプチドであるため、遺伝子を持たない。これらは15個のL-アミノ酸とD-アミノ酸から構成される。アミノ酸配列は以下の通りである。^[2]

ホルミル-L- X -Gly-L-Ala-D-Leu-L-Ala-D-Val-L-Val-D-Val-L-Trp-D-Leu-L- Y -D-Leu-L- Trp-D-Leu-L-Trp-エタノールアミン

YはグラミシジンAではL-トリプトファン、BではL-フェニルアラニン、 CではL-チロシンです。Xはアイソフォームを決定します。XはL-バリンまたはL-イソロイシンです。A 、 B 、 Cの天然グラミシジン混合物では、総グラミシジンの約5％がイソロイシンアイソフォームです。^[2]

グラミシジンはらせん構造を形成する。D-アミノ酸とL-アミノ酸の交互パターンは、これらの構造の形成に重要である。らせん構造は、頭と頭の二量体として最も頻繁に形成される。2つのグラミシジンは、特に有機溶媒中では、反平行または平行の二重らせん構造を形成することもある。二量体は細胞脂質二重層をまたぐほど長く、イオンチャネル型のイオンフォアとして機能する。^[12]

グラミシジン混合物は結晶性固体である。水への溶解度は6mg/Lと極めて低く、コロイド懸濁液を形成することがある。低級アルコール、酢酸、ピリジンには溶けるが、アセトンやジオキサンには溶けにくく、ジエチルエーテルや炭化水素には実質的に溶けない。^[1]

薬理効果

グラミシジンはイオノフォアである。その二量体は細菌や動物細胞の細胞膜や細胞小器官にイオンチャネルのような孔を形成する。 ^[15]カリウム（K ⁺）やナトリウム（Na ⁺ ）などの無機一価イオンは、拡散によってこれらの孔を自由に通過することができる。これにより、膜間の重要なイオン濃度差、つまりイオン勾配が破壊され、さまざまな効果によって細胞が死滅する。たとえば、ミトコンドリアでのイオン漏出は、ミトコンドリアを持つ細胞におけるミトコンドリアATP産生を停止させる。^[16]

グラミシジンは、ヒト細胞に致死的となる可能性があるものの、低用量では局所抗生物質として使用できます。細菌はヒト細胞よりも低いグラミシジン濃度で死滅します。^{[3]グラミシジンは、大量に摂取すると}溶血を引き起こし、肝臓、腎臓、髄膜、嗅覚系に毒性があるなど、さまざまな影響を及ぼす可能性があるため、内服薬として使用されません。^[16]

参考文献

^ abc Budavari S (1996).メルクインデックス: 化学物質、医薬品、生物製剤の百科事典(第12版). メルク. p. 712. ISBN 0911910123. OCLC 34552962.
^ abc Kessler N、Schuhmann H、Morneweg S、Linne U、Marahiel MA (2004 年 2 月)。「直鎖ペンタデカペプチドグラミシジンは、56 の触媒ドメインを持つ 16 のモジュールで構成される 4 つのマルチモジュール非リボソームペプチド合成酵素によって組み立てられます」。The Journal of Biological Chemistry 。279 ( 9 ) : 7413– 9。doi : 10.1074 /jbc.M309658200。PMID 14670971 。
^ ab Wang F, Qin L, Pace CJ, Wong P, Malonis R, Gao J (2012年1月). 「全身抗生物質としての可能性を持つ可溶性グラミシジンA」. ChemBioChem . 13 (1): 51– 5. doi :10.1002/cbic.201100671. PMID 22113881. S2CID 4906040.
^ Palm J、Fuchs K、Stammer H、Schumacher-Stimpfl A、Milde J（2018年12月）。「急性咽頭炎患者の治療におけるトリプルアクティブ咽喉痛止め薬の有効性と安全性：多施設ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間試験（DoriPha）の結果」。International Journal of Clinical Practice。72 （ 12 ）：e13272。doi ：10.1111/ijcp.13272。PMC 6282512。PMID 30329199。
^ Bosscha MI、van Dissel JT、 Kuijper EJ、Swart W、Jager MJ (2004 年 1 月)。「細菌性角膜潰瘍が疑われる症例の治療における局所用ポリミキシン B、ネオマイシン、グラミシジンの有効性と安全性」。The British Journal of Ophthalmology。88 (1): 25– 8。doi :10.1136/ bjo.88.1.25。PMC 1771930。PMID 14693766。
^ ギルガー BC、オールボー RA (2011)。馬の眼科学(第 2 版)。エルゼビア・サンダース。 111、190ページ。ISBN 9781437708462。
^ Dubos RJ (1939年6月). 「土壌バチルスから抽出した殺菌剤に関する研究: I. 薬剤の調製。in vitroでの活性」。実験医学ジャーナル。70 (1): 1– 10。doi : 10.1084/jem.70.1.1。PMC 2133784。PMID 19870884。
^ ab Van Epps HL (2006年2月). 「ルネ・デュボス：抗生物質の発見」. The Journal of Experimental Medicine . 203 (2): 259. doi :10.1084/jem.2032fta. PMC 2118194. PMID 16528813 .
^ Lum K (2017). 「脂質二重層間のグラミシジンの交換：チャネル形成のメカニズムへの影響」. Biophysical Journal . 113 (8): 1757– 1767. Bibcode :2017BpJ...113.1757L. doi :10.1016/j.bpj.2017.08.049. ISSN 0006-3495. PMC 5647621. PMID 29045870 .
^ 「Bacillus brevis由来のグラミシジン、製品番号G 5002」（PDF） . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . 2019-10-03閲覧。
^ Sarges R, Bernhard W (1964). 「グラミシジンA. IV. バリンおよびイソロイシングラミシジンAの一次配列」.アメリカ化学会誌. 86 (9): 1862– 1863. doi :10.1021/ja01063a049. ISSN 0002-7863.
^ abc Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). 「カプセル化された抗菌ペプチドと二重膜模倣脂質立方相の構造的関係の調査：グラミシジンA′を用いた研究」RSC Advances . 6 (73): 68685– 68694. Bibcode :2016RSCAd...668685M. doi : 10.1039/C6RA13658C .
^ Urry DW (1971年3月). 「グラミシジンA膜貫通チャネル：提案されたπ(L,D)ヘリックス」.米国科学アカデミー紀要. 68 (3): 672–6 . Bibcode :1971PNAS...68..672U. doi : 10.1073 /pnas.68.3.672 . PMC 389014. PMID 5276779.
^ Ketchem RR、 Hu W、Cross TA (1993 年 9 月)。「固体 NMR による脂質二重層中のグラミシジン A の高解像度構造」。Science。261 ( 5127): 1457– 60。Bibcode : 1993Sci ... 261.1457K。doi :10.1126/science.7690158。PMID 7690158。
^ ソロチキナ AI、プロトニコフ EY、ロキツカヤ TI、コヴァルチュク SI、コトヴァ EA、シチェフ SV、他。（2012年）。「プロトノフォアおよび選択的ミトコンドリア脱共役剤としてのグラミシジン A の N 末端グルタミン酸置換類似体」。プロスワン。7 (7): e41919。ビブコード:2012PLoSO...741919S。土井：10.1371/journal.pone.0041919。PMC 3404012。PMID 22911866。
^ ab David JM、Rajasekaran AK (2015)。「グラミシジンA：古い抗生物質の新たな使命」。腎臓がんとVHLジャーナル。2 （1）：15〜24。doi ： 10.15586 / jkcvhl.2015.21。PMC 5345515。PMID 28326255。

[:m-1] Budavari S (1996).メルクインデックス: 化学物質、医薬品、生物製剤の百科事典(第12版). メルク. p. 712. ISBN 0911910123. OCLC 34552962.

[:0-2] Kessler N、Schuhmann H、Morneweg S、Linne U、Marahiel MA (2004 年 2 月)。「直鎖ペンタデカペプチドグラミシジンは、56 の触媒ドメインを持つ 16 のモジュールで構成される 4 つのマルチモジュール非リボソームペプチド合成酵素によって組み立てられます」。The Journal of Biological Chemistry 。279 ( 9 ) : 7413– 9。doi : 10.1074 /jbc.M309658200。PMID 14670971 。

[:2-3] Wang F, Qin L, Pace CJ, Wong P, Malonis R, Gao J (2012年1月). 「全身抗生物質としての可能性を持つ可溶性グラミシジンA」. ChemBioChem . 13 (1): 51– 5. doi :10.1002/cbic.201100671. PMID 22113881. S2CID 4906040.

[4] Palm J、Fuchs K、Stammer H、Schumacher-Stimpfl A、Milde J（2018年12月）。「急性咽頭炎患者の治療におけるトリプルアクティブ咽喉痛止め薬の有効性と安全性：多施設ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間試験（DoriPha）の結果」。International Journal of Clinical Practice。72 （ 12 ）：e13272。doi ：10.1111/ijcp.13272。PMC 6282512。PMID 30329199。

[5] ^ Bosscha MI、van Dissel JT、 Kuijper EJ、Swart W、Jager MJ (2004 年 1 月)。「細菌性角膜潰瘍が疑われる症例の治療における局所用ポリミキシン B、ネオマイシン、グラミシジンの有効性と安全性」。The British Journal of Ophthalmology。88 (1): 25– 8。doi :10.1136/ bjo.88.1.25。PMC 1771930。PMID 14693766。

[6] ギルガー BC、オールボー RA (2011)。馬の眼科学(第 2 版)。エルゼビア・サンダース。 111、190ページ。ISBN 9781437708462。

[7] ^ Dubos RJ (1939年6月). 「土壌バチルスから抽出した殺菌剤に関する研究: I. 薬剤の調製。in vitroでの活性」。実験医学ジャーナル。70 (1): 1– 10。doi : 10.1084/jem.70.1.1。PMC 2133784。PMID 19870884。

[:3-8] Van Epps HL (2006年2月). 「ルネ・デュボス：抗生物質の発見」. The Journal of Experimental Medicine . 203 (2): 259. doi :10.1084/jem.2032fta. PMC 2118194. PMID 16528813 .

[9] Lum K (2017). 「脂質二重層間のグラミシジンの交換：チャネル形成のメカニズムへの影響」. Biophysical Journal . 113 (8): 1757– 1767. Bibcode :2017BpJ...113.1757L. doi :10.1016/j.bpj.2017.08.049. ISSN 0006-3495. PMC 5647621. PMID 29045870 .

[10] 「Bacillus brevis由来のグラミシジン、製品番号G 5002」（PDF） . sigmaaldrich.com . 1997-09-06 . 2019-10-03閲覧。

[11] Sarges R, Bernhard W (1964). 「グラミシジンA. IV. バリンおよびイソロイシングラミシジンAの一次配列」.アメリカ化学会誌. 86 (9): 1862– 1863. doi :10.1021/ja01063a049. ISSN 0002-7863.

[:1-12] Meikle TG, Conn CE, Separovic F, Drummond CJ (2016). 「カプセル化された抗菌ペプチドと二重膜模倣脂質立方相の構造的関係の調査：グラミシジンA′を用いた研究」RSC Advances . 6 (73): 68685– 68694. Bibcode :2016RSCAd...668685M. doi : 10.1039/C6RA13658C .

[13] Urry DW (1971年3月). 「グラミシジンA膜貫通チャネル：提案されたπ(L,D)ヘリックス」.米国科学アカデミー紀要. 68 (3): 672–6 . Bibcode :1971PNAS...68..672U. doi : 10.1073 /pnas.68.3.672 . PMC 389014. PMID 5276779.

[14] Ketchem RR、 Hu W、Cross TA (1993 年 9 月)。「固体 NMR による脂質二重層中のグラミシジン A の高解像度構造」。Science。261 ( 5127): 1457– 60。Bibcode : 1993Sci ... 261.1457K。doi :10.1126/science.7690158。PMID 7690158。

[15] ソロチキナ AI、プロトニコフ EY、ロキツカヤ TI、コヴァルチュク SI、コトヴァ EA、シチェフ SV、他。（2012年）。「プロトノフォアおよび選択的ミトコンドリア脱共役剤としてのグラミシジン A の N 末端グルタミン酸置換類似体」。プロスワン。7 (7): e41919。ビブコード:2012PLoSO...741919S。土井：10.1371/journal.pone.0041919。PMC 3404012。PMID 22911866。

[:k-16] David JM、Rajasekaran AK (2015)。「グラミシジンA：古い抗生物質の新たな使命」。腎臓がんとVHLジャーナル。2 （1）：15〜24。doi ： 10.15586 / jkcvhl.2015.21。PMC 5345515。PMID 28326255。