根拠に基づいた医療

1967年にアルヴァン・ファインスタインが『臨床判断』を出版し、臨床推論の役割に注目し、それに影響を与える可能性のあるバイアスを特定した。^{[ 21 ]} 1972年、アーチー・コクランは『有効性と効率』を出版し、これまで有効だと考えられていた多くの診療行為を裏付ける対照試験が不足していることを説明した。^{[ 22 ]} 1973年、ジョン・ウェンバーグは医師の診療方法に大きなばらつきがあることを記録し始めた。^{[ 23 ]} 1980年代を通して、デビッド・M・エディは臨床推論の誤りとエビデンスのギャップについて説明した。^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]} 1980年代半ば、アルビン・ファインスタイン、デビッド・サケットらは臨床疫学の教科書を出版し、疫学的手法を医師の意思決定に適用した。^{[ 28 ] [ 29 ]} 1980年代後半、ランド研究所のあるグループは、医師が行う処置の大部分が、医師自身の専門家の基準から見ても不適切であると見なされていることを示した。^{[ 30 ]}

デビッド・M・エディは、臨床診療ガイドラインの設計に関する正式な方法を教えるために医学専門学会協議会が委託したワークショップとマニュアルの中で、1987年に初めて「エビデンスに基づく」という用語を使い始めました。このマニュアルは最終的に米国医師会によって出版されました。^{[ 31 ] [ 32 ]}エディは、エビデンスに基づくガイドラインと集団レベルの政策の原則を概説した米国医師会誌（JAMA）の記事で、1990年3月に初めて「エビデンスに基づく」という用語を発表しました。エディは、エビデンスに基づくガイドラインと集団レベルの政策を「政策に関連する入手可能なエビデンスを明確に記述し、標準治療や専門家の信念ではなくエビデンスに基づいて政策を策定すること」と説明しました。「関連するエビデンスを特定し、記述し、分析する必要があります。政策立案者は、政策がエビデンスによって正当化されるかどうかを判断しなければなりません。根拠を記述する必要があります。」^{[ 33 ]}彼は1990年春にJAMAに掲載された他のいくつかの論文で証拠に基づく政策について論じた。 ^{[ 33 ] [ 34 ]}これらの論文は、1990年から1997年の間にJAMAに掲載された、集団レベルのガイドラインと政策を設計するための正式な方法に関する28のシリーズの一部であった。^{[ 35 ]}

「エビデンスに基づく医療」という用語は、少し遅れて医学教育の文脈で導入されました。1990年の秋、ゴードン・ガイアットは、マクマスター大学の医学部志望者または新入生向けのプログラムに関する未発表の説明の中でこの用語を使用しました。 ^{[ 36 ]}ガイアットらは、2年後（1992年）に、医学の実践を教えるための新しいアプローチを説明するためにこの用語を初めて発表しました。^{[ 4 ]}

1996年、David Sackettらは、エビデンスに基づく医療のこの分野の定義を「個々の患者のケアに関する意思決定を行う際に、現在最良のエビデンスを良心的、明示的かつ慎重に使用すること」と明確にした。「…これは、個々の臨床的専門知識と体系的な研究から得られる最良の外部臨床エビデンスを統合することを意味する。」^{[ 2 ]}このエビデンスに基づく医療の分野は、研究からのエビデンスをよりよく反映させることで、個々の意思決定をより構造化され、客観的にすることを目指している。^{[ 37 ] [ 38 ]}集団ベースのデータは個々の患者のケアに適用されるが、^{[ 39 ]}医療従事者が効果的かつ効率的な診断、個々の患者の窮状、権利、嗜好の思慮深い特定と思いやりのある使用に反映される臨床的専門知識を持っているという事実は尊重される。^{[ 2 ]}

1993年から2000年にかけて、マクマスター大学のエビデンスに基づく医療ワーキンググループは、JAMA誌に25の「医学文献のユーザーガイド」シリーズとして、幅広い医師向けにその方法を発表しました。1995年、ローゼンバーグとドナルドは、個人レベルのエビデンスに基づく医療を「医療上の意思決定の基礎として、同時代の研究結果を見つけ、評価し、使用するプロセス」と定義しました。^{[ 40 ]} 2010年、グリーンハルグは定量的方法を強調した定義を使用しました。「集団サンプルに関する質の高い研究から得られた利益と害のリスクの数学的推定値を使用して、個々の患者の診断、調査、または管理における臨床的意思決定に情報を提供すること」^{[ 41 ] [ 2 ]}

2 つの元の定義は、エビデンスに基づく医療が集団と個人にどのように適用されるかという重要な違いを強調しています。個々の医師による修正の機会が比較的少ない環境で、大勢の人々に適用されるガイドラインを設計する場合、エビデンスに基づく政策決定は、検査や治療の有効性を文書化するための良質なエビデンスが存在する必要があることを強調します。^{[ 42 ]}個人の意思決定の状況では、医療従事者は研究をどのように解釈し、それを臨床判断と組み合わせるかについて、より大きな裁量権を持つことができます。^{[ 2 ] [ 43 ]} 2005 年に、Eddy は EBM の 2 つの分野に対する包括的な定義を提示しました。「エビデンスに基づく医療とは、可能な限り最大限に、医療上の決定、ガイドライン、およびその他の種類の政策が有効性と利益の良質なエビデンスに基づいており、それと整合していることを保証することを目的とした一連の原則と方法です。」^{[ 44 ]}

証拠に基づくガイドラインとポリシーの分野では、有効性の証拠を明確に主張するようになったのは、1980 年に米国癌協会によってでした。^{[ 45 ]}米国予防サービス特別委員会 (USPSTF) は、1984 年に証拠に基づく原則に基づいて予防的介入のガイドラインを発行し始めました。 ^{[ 46 ]} 1985 年に、ブルークロスブルーシールド協会は、新しい技術をカバーするために厳格な証拠に基づく基準を適用しました。^{[ 47 ]} 1987 年以降、米国医師会などの専門学会や、米国心臓協会などの自主的な健康団体が、多くの証拠に基づくガイドラインを作成しました。1991 年に、米国の管理医療機関であるカイザーパーマネンテは、証拠に基づくガイドラインプログラムを開始しました。 ^{[ 48 ]} 1991 年に、リチャード・スミスは英国医学雑誌に社説を書き、英国で証拠に基づくポリシーの考え方を紹介しました。^{[ 49 ]} 1993年、コクラン共同計画は、系統的レビューとガイドラインを作成するために13か国からなるネットワークを構築した。^{[ 50 ]} 1997年、米国医療研究品質庁（AHRQ、当時は医療政策研究庁、AHCPRとして知られていた）は、ガイドラインの開発を支援するためにエビデンスに基づく実践センター（EPC）を設立し、エビデンスレポートと技術評価を作成した。^{[ 51 ]}同年、エビデンスに基づく政策の原則に従う国立ガイドラインクリアリングハウスが、AHRQ、AMA、および米国健康保険協会（現在は米国健康保険プラン）によって設立された。^{[ 52 ]} 1999年、英国では、 NHS内で治療に関するエビデンスとガイダンスを流通させるために、国立臨床評価研究所（NICE）が設立された。 ^{[ 53 ] [ 54 ]}

医学教育の分野では、カナダ、米国、英国、オーストラリア、その他の国々の医科大学^{[ 55 ] [ 56 ]}が、エビデンスに基づいた医療を教えるプログラムを提供しています。2009年の英国のプログラムに関する調査では、英国の医科大学の半数以上がエビデンスに基づいた医療に関する何らかのトレーニングを提供していることがわかりましたが、その方法と内容は大きく異なり、カリキュラムの時間、訓練を受けたチューター、教材の不足によりEBMの教育は制限されていました。^{[ 57 ]}個々の医師がエビデンスにアクセスしやすくするために、多くのプログラムが開発されてきました。たとえば、UpToDateは1990年代初頭に作成されました。^{[ 58 ]}コクラン共同計画は1993年にエビデンスレビューの発行を開始しました。^{[ 48 ]} 1995年には、BMJ Publishing Groupが、臨床医にとって重要な臨床上の疑問に関するエビデンスの現状を簡潔にまとめた6か月ごとの定期刊行物であるClinical Evidenceを創刊しました。^{[ 59 ]}

2000年までに、エビデンスに基づくという用語の使用は、医療システムの他のレベルにも拡大しました。その一例として、エビデンスに基づく医療サービスがあり、これは医療サービスの意思決定者の能力を高め、組織または機関レベルでエビデンスに基づく医療の実践を促進することを目的としています。^{[ 60 ]}

証拠に基づく医療の複数の支流は、正式な研究からの証拠を医療政策や意思決定に組み込むことの重要性を強調している点で共通しています。しかし、ガイドラインや支払い方針を推進する前に有効性の十分な証拠をどの程度要求するかという点で異なるため、証拠に基づく医療と科学に基づく医療を区別することがあります。科学に基づく医療では、事前の妥当性や確立された科学との適合性などの要素も考慮されます（医療組織が鍼治療のような論争のある治療法を推進する場合など）。^{[ 61 ]} また、個人レベルの情報を意思決定に組み込むことがどの程度可能かという点でも違いがあります。したがって、証拠に基づくガイドラインや方針は、倫理的な臨床判断を指向した経験に基づく実践と容易に「ハイブリッド化」することはできず、矛盾、対立、意図しない危機につながる可能性があります。^{[ 27 ]}最も効果的な「知識リーダー」（管理者と臨床リーダー）は、正式な証拠だけでなく、幅広い管理知識を意思決定に使用します。^{[ 28 ]}証拠に基づくガイドラインは、医療における統治性の基盤となり、結果として現代の医療制度の統治において中心的な役割を果たす可能性がある。 ^{[ 29 ]}

1980年代後半には、明確なエビデンスに基づいたガイドラインを設計するための手順が説明されました。質問（対象集団、介入、比較介入、結果、時間軸、設定）を定式化する。文献を検索して、質問に役立つ研究を特定する。各研究を解釈して、質問について正確に何を示しているかを判断する。複数の研究が質問に取り組んでいる場合は、結果を統合する（メタ分析）。エビデンスをエビデンス表にまとめる。バランスシートで利益、害、コストを比較する。推奨される実践について結論を出す。ガイドラインを作成する。ガイドラインの根拠を作成する。他の人に前の各手順をレビューしてもらう。ガイドラインを実施する。^{[ 26 ]}

医学教育および個人レベルの意思決定の目的で、EBMの実践における5つのステップが1992年に記述され^{[ 62 ]}、2003年のエビデンスに基づく医療教育者および開発者会議に出席した代表者の経験が5つのステップにまとめられ、2005年に発表された^{[ 63 ]。}この5つのステップのプロセスは、大まかに次のように分類できる。

1. 不確実性を回答可能な質問に変換する。これには、批判的質問、研究デザイン、証拠レベルが含まれる^{[ 64 ]。}
2. 入手可能な最良の証拠の体系的な検索^{[ 65 ]}
3. 内部妥当性に関する証拠の批判的評価は、次の側面に分解できます。^{[ 39 ]}
   • 選択バイアス、情報バイアス、交絡による系統的誤差
   • 診断と治療の定量的側面
   • 効果の大きさと精度に関する側面
   • 結果の臨床的重要性
   • 外的妥当性または一般化可能性
4. 結果の実践への応用^{[ 66 ]}
5. パフォーマンスの評価^{[ 67 ][ 68 ]}

発表された研究論文の系統的レビューは、特定の治療法の評価において重要な部分を占めています。コクラン共同計画は、系統的レビューを実施する最もよく知られた組織の1つです。他の系統的レビュー作成者と同様に、著者には詳細な研究プロトコルと、文献検索およびエビデンスの評価の再現可能な計画を提供する必要があります。^{[ 69 ]}最良のエビデンスが評価された後、治療法は（1）有益である可能性が高い、（2）有害である可能性が高い、または（3）有益または有害のいずれを裏付けるエビデンスがない、のいずれかに分類されます。^{[ 70 ]}

2007年に全50のコクラン共同研究レビューグループによる1,016件のシステマティックレビューを分析したところ、レビューの44%が介入は有益である可能性が高いと結論付け、7%が介入は有害である可能性が高いと結論付け、49%が有益性も有害性も裏付ける証拠がないと結論付けた。96%がさらなる研究を推奨した。^{[ 71 ]} 2017年には、コクラン共同研究が作成したシステマティックレビューが米国の民間保険会社の政策決定に果たす役割を評価した研究があり、米国の主要民間保険会社の医療政策文書はコクランのシステマティックレビューを参考にしているものの、さらなる利用を促進する余地がまだあることが示された。^{[ 72 ]}

根拠に基づいた医療では、さまざまな種類の臨床的証拠を分類し、医学研究につきまとうさまざまなバイアスからの自由度に応じて、それらを評価または等級付けします^{[ 73 ]}。たとえば、治療介入に関する最も強力な証拠は、均質な患者集団と病状を対象とした、割り付けの隠蔽と完全な追跡調査を伴う、無作為化、盲検化、プラセボ対照試験の系統的レビューによって提供されます。対照的に、患者の証言、症例報告、さらには専門家の意見でさえ、プラセボ効果、症例の観察と報告に内在するバイアス、誰が専門家であるかを判断することの難しさのために、証拠としての価値はほとんどありません（ただし、一部の批評家は、専門家の意見は「経験的証拠の一形態ではないため、経験的証拠の質のランキングには属さない」と主張し、「専門家の意見は、そうでなければ経験的証拠のみに限定される階層には当てはまらない、別個の複雑なタイプの知識であるように思われる」と述べています）。^{[ 74 ]}

いくつかの組織が証拠の質を評価するための等級付けシステムを開発しました。たとえば、1989年に米国予防サービス特別委員会（USPSTF）は次のシステムを提案しました。^{[ 75 ]}

• レベルI：適切に設計された少なくとも1つのランダム化比較試験から得られたエビデンス。
• レベルII-1：無作為化されていない、適切に設計された対照試験から得られたエビデンス。
• レベルII-2：適切に設計されたコホート研究または症例対照研究から得られたエビデンス。複数の施設または研究グループから得られたものが望ましい。
• レベルII-3：介入の有無にかかわらず、複数の時系列デザインから得られたエビデンス。非対照試験における劇的な結果も、この種のエビデンスとみなされる場合がある。
• レベルIII：臨床経験、記述的研究、または専門家委員会の報告に基づいた、権威ある専門家の意見。

もう1つの例として、エビデンスに基づく医療センターが発行したオックスフォードCEBMエビデンスレベルがあります。2000年9月に初めて発表されたエビデンスレベルは、予後、診断、治療効果、治療による害、スクリーニングに関する主張のエビデンスをランク付けする方法を提供します。これは、ほとんどの評価スキームでは扱われていないものです。オリジナルのCEBMレベルは、エビデンスを見つけるプロセスを実行可能にし、その結果を明確にするために、エビデンスに基づくオンコール方式でした。2011年に、国際チームがオックスフォードCEBMレベルを再設計し、より理解しやすくし、エビデンスランキングスキームの最近の発展を考慮に入れました。オックスフォードCEBMエビデンスレベルは、患者や臨床医だけでなく、専門家によって、乾癬における光線療法と局所療法の最適な使用に関する推奨事項^{[ 76 ]}や、カナダにおける肝細胞癌の診断とモニタリングのためのBCLC病期分類システムの使用に関するガイドライン^{[ 77 ]}などの臨床ガイドラインを作成するために使用されています。

2000年に、推奨度評価、開発、評価（ GRADE ）ワーキンググループによってシステムが開発されました。GRADEシステムは、医学研究の質だけでなく、より多くの側面を考慮に入れています。^{[ 78 ]}通常、システマティックレビューの一部としてエビデンスの質を評価するユーザーは、さまざまな要因が結果に対する信頼度に与える影響を考慮する必要があります。GRADE表の作成者は、観察された効果（数値）が真の効果に近いという信頼度に基づいて、エビデンスの質を評価するために4つのレベルのいずれかを割り当てます。信頼度値は、構造化された方法で5つの異なるドメインに割り当てられた判断に基づいています。^{[ 79 ]} GRADEワーキンググループは、「エビデンスの質」と質に基づく「推奨の強さ」を、一般的に混同される2つの異なる概念として定義しています。^{[ 79 ]}

システマティックレビューには、バイアスのリスクが低いランダム化比較試験や、バイアスのリスクが高い観察研究が含まれる場合があります。ランダム化比較試験の場合、エビデンスの質は高いですが、5つの異なる領域で格下げされる可能性があります。^{[ 80 ]}

• バイアスのリスク：対象とした研究におけるバイアスが効果の推定値に影響を与えた可能性に基づいて下される判断。
• 不正確さ：観測された効果の推定値が完全に変化する可能性に基づいて下された判断。
• 間接性：研究の実施方法の特性と、結果が実際にどのように応用されるかという点の違いに基づいて下される判断。
• 一貫性の欠如：対象とした研究全体における結果のばらつきに基づいて下される判断。
• 出版バイアス：すべての研究証拠が考慮されているかどうかという問題に基づいて下される判断。^{[ 81 ]}

GRADEによる観察研究の場合、エビデンスの質は最初は低く、3つの領域でアップグレードされる可能性があり、さらにダウングレードされる可能性もある。^{[ 80 ]}

• 大きな効果：方法論的に厳密な研究によると、観察された効果は非常に大きいため、それが完全に変化する可能性は低いことが示されている。
• 考えられる交絡因子が効果を変える可能性がある：観察された効果を減少させると予想される交絡因子が存在するにもかかわらず、効果推定値は依然として有意な効果を示している。
• 用量反応勾配：投与量を増やすにつれて、介入の効果が高まる。これは、さらに投与量を増やすと、より大きな効果が得られる可能性が高いことを示唆している。

GRADEによる証拠の質レベルの意味: ^{[ 79 ]}

• 質の高いエビデンス：著者らは、提示された推定値が真の値に非常に近いと確信している。言い換えれば、今後の研究によって提示された結論が完全に覆される可能性は非常に低い。
• 中程度の質の証拠：著者らは提示された推定値が真の値に近いと確信しているが、実際とは大きく異なる可能性もある。つまり、今後の研究によって結論が完全に変わる可能性もある。
• 証拠の質が低い：著者らは効果推定値に確信を持っておらず、真の値は大きく異なる可能性がある。つまり、今後の研究によって提示された結論が完全に変わる可能性が高い。
• 非常に質の低いエビデンス：著者らはこの推定値に全く確信を持っておらず、実際の値はこれとは大きく異なる可能性が高い。つまり、新たな研究によって提示された結論が完全に覆される可能性が高い。

ガイドラインやその他の出版物では、臨床サービスの推奨事項は、リスクとベネフィットのバランスと、この情報が基づいているエビデンスのレベルによって分類されます。米国予防サービス特別委員会は次のシステムを使用しています。^{[ 82 ]}

• レベルA：質の高い科学的証拠から、この臨床サービスのメリットは潜在的なリスクを大幅に上回ると示唆されています。臨床医は、対象となる患者とこのサービスについて話し合うべきです。
• レベルB：少なくとも十分な科学的根拠に基づき、当該臨床サービスのメリットは潜在的なリスクを上回ると考えられる。臨床医は、対象となる患者と当該サービスについて話し合うべきである。
• レベルC：少なくとも十分な科学的根拠に基づき、当該臨床サービスは有益であると考えられるが、有益性とリスクのバランスが拮抗しているため、一般的な推奨はできない。個別の事情がない限り、臨床医は当該サービスを提供する必要はない。
• レベルD：少なくとも十分な科学的根拠によれば、この臨床サービスのリスクは潜在的な利益を上回ると考えられる。臨床医は無症状の患者に対して、このサービスを日常的に提供すべきではない。
• レベルI：科学的根拠が不足している、質が低い、または矛盾しているため、リスクとベネフィットのバランスを評価できない。臨床医は、患者が医療サービスを取り巻く不確実性を理解できるよう支援すべきである。

GRADEガイドラインパネルは、さらなる基準に基づいて強い推奨または弱い推奨を行う場合があります。重要な基準には、望ましい効果と望ましくない効果のバランス（コストは考慮しない）、エビデンスの質、価値観と好み、コスト（リソースの利用）などがあります。^{[ 80 ]}

システム間の違いはあるものの、目的は同じである。臨床研究情報の利用者に、どの研究が最も妥当である可能性が高いかを案内することである。ただし、個々の研究については、依然として慎重な批判的評価が必要である^{[ 83 ]。}

根拠に基づいた医療とは、検査や治療の臨床的効果を数学的手法を用いて表現しようとするものです。根拠に基づいた医療の実践者が使用するツールには以下のようなものがあります。

• 尤度比特定の診断の検査前オッズに尤度比を乗じることで、検査後オッズが決定されます。（オッズは、より馴染みのある確率から計算し、それを変換することができます。）これはベイズの定理を反映しています。臨床検査間の尤度比の差は、特定の臨床状況における有用性に応じて臨床検査の優先順位付けに利用できます。
• AUC-ROC受信者操作特性曲線下面積（AUC-ROC）は、特定の検査における感度と特異度の関係を示します。質の高い検査ではAUC-ROCが1に近づき、質の高い臨床検査に関する論文ではAUC-ROCに関する情報が提供されます。陽性および陰性検査のカットオフ値は特異度と感度に影響を与える可能性がありますが、AUC-ROCには影響しません。
• 治療に必要な人数(NNT) /害を及ぼすために必要な人数(NNH)。NNT と NNH は、それぞれ介入の有効性と安全性を臨床的に意味のある方法で表現する方法です。NNT は、1 人の患者で望ましい結果 (たとえば、がんからの生存) を達成するために治療する必要のある人数です。たとえば、治療によって生存の可能性が 5% 増加する場合、治療によってさらに 1 人の患者が生存するためには、20 人の患者を治療する必要があります。この概念は診断検査にも適用できます。たとえば、1 人の女性が乳がんで死亡するのを防ぐために、10 年間で 1,339 人の 50 ～ 59 人の女性を乳がん検診に招待する必要がある場合、^{[ 84 ]}、乳がん検診に招待するための NNT は 1339 です。

根拠に基づいた医療とは、研究者が論文で報告した手法を批判的に評価することによって、臨床研究の質を客観的に評価しようとする試みである。

• 試験設計上の考慮事項：質の高い研究では、適格基準が明確に定義されており、欠損データが最小限である。^{[ 85 ] [ 86 ]}
• 一般化可能性に関する考慮事項：研究は狭く定義された患者集団にのみ適用可能であり、他の臨床状況には一般化できない可能性がある。^{[ 85 ]}
• 追跡調査：定義された結果が発生するのに十分な時間があれば、前向き研究の結果や、治療群と対照群の間の差を検出する研究の統計的検出力に影響を与える可能性があります。^{[ 87 ]}
• 検出力：数学的計算により、治療群間の差を検出するのに患者数が十分かどうかを判断できます。否定的な研究は、効果がない、または単に差を検出するのに十分な患者数が不足していることを反映している可能性があります。^{[ 87 ] [ 85 ] [ 88 ]}