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細胞膜モノアミントランスポーター（PMAT ）は、ヒトではSLC29A4遺伝子によってコードされる低親和性モノアミントランスポーター タンパク質です。[1]別名、ヒト平衡ヌクレオシドトランスポーター4 （hENT4）としても知られています。2004年に発見され[2]、さまざまな疾患の治療における潜在的な代替ターゲットとして特定されています。[3] [4]
| SLC29A4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | SLC29A4、ENT4、PMAT、溶質キャリアファミリー29メンバー4、細胞膜モノアミントランスポーター | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：609149; MGI : 2385330;ホモロジーン: 71345;ジーンカード：SLC29A4; OMA :SLC29A4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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構造と機能
細胞膜モノアミントランスポーターは、モノアミン神経伝達物質（セロトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン）およびアデノシン[9]をシナプス間隙からシナプス前ニューロンまたは隣接するグリア細胞[10]に輸送する膜貫通タンパク質です。これは、ヒトの脳[11] 、心臓組織、骨格筋、腎臓、肝臓、小腸に豊富に発現しています。[12] SLC6Aモノアミントランスポーター（SERT、DAT、NET）の高親和性阻害剤（SSRIなど）に対しては比較的鈍感であり、アデノシン輸送阻害剤であるジピリダモールに対してはわずかに感受性があるだけです。
PMATは、特にモノアミン作動性入力が密な樹状突起に多く存在し[13]、特に非恒常性条件下ではモノアミンのシナプスクリアランスに大きな影響を与えます。[10] [14] PMAT輸送は電気発生性であり、細胞の内部の自然な負性を利用して陽イオン性モノアミンを引き寄せ、膜電位が負になるほどVmaxが増加します（親和性は変化しません）。[ 12 ] [15]
PMATは5-HTとDAを優先的に輸送し[14]、輸送効率はSERTやDATに匹敵しますが、K mは低くなります。[3] PMATとOCT3などの類似のトランスポーターは、一般に取り込み2トランスポーターと呼ばれます。取り込み2輸送とは、低親和性で大容量のトランスポーターを介した生体アミンの輸送を指します。[3]低pH（虚血状態で発生する5.5〜6.5の範囲）では、すべての基質に対して輸送効率が向上しますが、高pH（> 8）では輸送が阻害されます。[12] [15] ENTファミリーの他のメンバーとは異なり、ほとんどのヌクレオシドに対して不透過性ですが、抑制性神経伝達物質とリボヌクレオシドの アデノシンに対してはpHに大きく依存して透過します。[16]シナプスで神経伝達物質を輸送することに加えて、PMATは脳脊髄液からの神経毒や薬物の除去において重要な役割を果たしている。[15]また、特にアストロサイトを介してシナプスからのヒスタミンのクリアランスにおいても重要な役割を果たしている可能性がある。[10]
PMATは530アミノ酸残基からなり、予測分子量は58kD、膜貫通セグメントは11個、細胞外C末端、細胞内N末端を持つ。[15] [12] [17] PMATには複数のリン酸化部位と潜在的なグリコシル化部位があり、最初の6つの膜貫通ドメインは基質認識に重要であると考えられている。[15] PMATは、高親和性のSERT、DAT、NET、または低親和性のSLC22A OCTファミリーなど、他の既知のモノアミントランスポーターとは相同性がない。 [3]当初は、ENT（平衡ヌクレオシドトランスポーター）との配列相同性を通じて、ドラフトヒトゲノムデータベースを検索することで特定された。[17]
臨床的意義
一般的なSSRIはPMATの取り込みを阻害することが示されているが、SERTよりもはるかに高い濃度で阻害する。PMATの不完全な阻害による残留取り込みは、SSRI治療抵抗性に寄与する可能性がある。[3] [14] PMATの特定の構成的遺伝子欠損を持つマウスモデルは、抗うつ薬投与時を含め、WTと比較して行動変化を示した。[14] PMATは、幼若マウスと成体マウスで異なる発現を示すことが実証された。この異なる発現は、SSRIの有効性の低下、およびPMAT阻害剤デシニウム-22の抗うつ薬様効果と一致しており、ヒトの青年および小児における治療抵抗性うつ病の暫定的なメカニズムを示唆している。[18]
パーキンソン病の状態は、シナプスにおけるPMATの活性によって影響を受ける可能性がある。これは、シナプスのドーパミンに対する親和性が高いためである。 [4]シナプスのドーパミン濃度を高めることでパーキンソン病を治療しようとすると、PMATと標準的なDAT阻害を組み合わせることで、取り込みをより完全に阻害し、より良い治療結果につながる可能性がある。[4]
PMATは小腸の腸管上皮細胞の頂端膜内で発現している。PMATの発現に影響を与える遺伝子変異は、最も一般的な2型糖尿病治療薬であるメトホルミンの投与による消化管障害の副作用の発生を増加させることが実証されている。[19] [12]
阻害剤
高度に選択的なPMAT阻害剤はまだ存在しないが、より強力なデシニウム-22を除いて、このトランスポーターの弱い阻害剤として作用する既存の化合物がいくつか発見されている。これらの化合物には以下のものが含まれる: [2]
- ルテオリン[20]
- シメチジン
- デシニウム-22
- ジピリダモール
- キニジン
- キニーネ
- トリプタミン
- ベラパミル
- フルオキセチン[3]
- セルトラリン[3]
- シタロプラム[3]
- フルボキサミン[3]
- パロキセチン[3]
ロピナビル[10]は、新しく発見された選択的PMAT阻害剤として有望な結果を示しています。[21]
基質
- アセチルコリン（貧弱）
- アデノシン（低pH）
- ドーパミン[10]
- エピネフリン[10]
- ヒスタミン[10]（不良）
- メトホルミン（貧弱、pH依存性）
- MPP + [10]
- ノルエピネフリン[10]
- セロトニン[10]
- リトナビル[12]
参照
- 神経外モノアミントランスポーター（EMT）
参考文献
- ^ Baldwin SA、Beal PR、Yao SY、King AE、Cass CE、Young JD (2004 年 2 月)。「平衡ヌクレオシドトランスポーターファミリー、SLC29」。Pflügers Archiv . 447 (5): 735–743. doi :10.1007/s00424-003-1103-2. PMID 12838422. S2CID 8817821.
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- ^ Zhu S、Lei S、Zhou S、Jin L、Zeng S、Jiang H、Zhou H（2019年3月）。「ルテオリンは、細胞膜モノアミントランスポーター（PMAT、Slc29a4）を阻害およびダウンレギュレーションすることにより、抗うつ薬のような効果を発揮する」。Journal of Functional Foods。54：440–448。doi ： 10.1016 /j.jff.2019.01.048。S2CID 91600074 。
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