内因性再生

脳における内因性再生とは、細胞が修復と再生のプロセスに関与する能力のことである。脳の再生能力には限界があるが、内因性神経幹細胞や多数の再生促進分子は、損傷または病変のあるニューロンやグリア細胞の置換と修復に関与することができる。内因性再生を利用することで得られるもう1つの利点は、宿主からの免疫反応を回避できることである。 ^[1]

人間の発達初期には、神経幹細胞は発達中の脳の胚層、脳室および脳室下層に存在する。脳の発達において、多能性幹細胞（異なる種類の細胞を生成できる細胞）はこれらの領域に存在し、これらの細胞はすべて、ニューロン、オリゴデンドロサイト、アストロサイトなどの神経細胞形態に分化する。神経幹細胞の多能性は成人の脳では失われるというのが長年の考えである。^[2]しかし、成体哺乳類の脳の幹細胞が多能性を示したのは、ニューロスフェアと接着単層培養を用いた試験管内実験のみであり、生体内研究は説得力がない。そのため、成体脳幹細胞の限られた再生能力を説明するために、「幹細胞」ではなく「神経前駆細胞」という用語が使用される。^[3]

神経幹細胞（NSC）は、成人のヒト脳の脳室下帯（SVZ）と成体哺乳類の海馬の歯状回に存在する。これらの領域から新たに形成されたニューロンは、学習、記憶、嗅覚、気分調節に関与している。 ^[3]これらの幹細胞が多能性であるかどうかは、明確には決定されていない。歯状顆粒細胞に分化できるげっ歯類の海馬のNSCは、培養研究において多くの細胞型に発達している。^[4]しかし、出生後のSVZのNSCを使用した別の生体内研究では、幹細胞は嗅球の異なるニューロンサブタイプ細胞への発達に限定されていることが示された。さまざまな空間的位置ニッチが神経幹細胞の分化を制御していると考えられている。^[5]

神経科学の先駆者であるサンティアゴ・ラモン・イ・カハールは、ニューロンの生成は出生後ではなく、人間の発達における出生前の段階でのみ起こるという結論を下しました。この理論は長い間、神経科学の基本原理でした。^[4]しかし、20世紀半ばに、げっ歯類の海馬や脳の他の領域で成体哺乳類の神経新生の証拠が見つかりました。 ^[6] 損傷を受けていない成体哺乳類の脳では、神経再生によって中枢神経系（CNS）の機能と構造が維持されます。脳内の成体幹細胞のほとんどは、側脳室の側壁にある脳室下帯に見られます。成体脳で神経新生が起こる別の領域は、海馬の歯状回の顆粒下帯（SGZ）です。これらの領域で機能的なNSCを維持する正確なメカニズムはまだ不明ですが、NSCは特定の病理学的状態に応じてニューロンとグリアを修復する能力を示しています。しかし、これまでのところ、NSCによるこの再生は、損傷した脳の機能と構造を完全に回復させるには不十分です。しかし、胚性幹細胞移植とは異なり、内因性神経再生は、免疫発生や腫瘍形成を伴わずに損傷した中枢神経系を治療することが期待されています。^[7]

海馬の歯状回の前駆細胞は近くの場所に移動し、顆粒細胞に分化する。大脳辺縁系の一部として、海馬の新しいニューロンは気分、学習、記憶を制御する機能を維持する。歯状回では、タイプ1細胞と呼ばれる推定上の幹細胞がタイプ2細胞とタイプ3細胞に増殖し、これらは一時的に増幅する、系統決定された前駆細胞である。海馬のタイプ1細胞は、in vitroでは多能性である。しかし、 in vivoでは海馬で新しいニューロンとグリアの両方が生成されるという証拠があるものの、神経発生とタイプ1細胞の正確な関係は示されていない。^[8]

海馬では、新しく形成されたニューロンはニューロン全体のごく一部を占めるに過ぎません。これらの新しいニューロンは、既存のニューロンの残りの部分と比較して異なる電気生理学的特性を持っています。これは、SGZ で新しいニューロンを生成することが哺乳類の学習および記憶活動の一部であることを示す証拠である可能性があります。神経新生と学習の関係を説明するために、いくつかの研究が行われてきました。海馬機能に関連する学習の場合、SGZ で生成されるニューロンの数が大幅に増加し、記憶の保持に必要な場合は新しいニューロンの生存率が向上します。^{[9] [10]学習と記憶に加えて、SGZ での神経新生は気分や感情にも影響されます。通常は感情的な抑うつにつながる、絶え間ない避けられないストレスがあると、神経新生が大幅に減少しますが、その影響は}フルオキセチン による治療で回復できます。^[11]

脳内で最も大きな NSC 集団は SVZ に存在します。SVZ は、NSC の自己複製能力と多分化能を保持する「幹細胞ニッチ」と呼ばれる微小環境であると考えられています。幹細胞ニッチで NSC のこのような特性を維持する因子として、塩基性線維芽細胞増殖因子 (FGF2)、肝細胞増殖因子(HGF)、Notch-1、ソニック ヘッジホッグ(SHH)、ノギン、毛様体神経栄養因子(CNTF)、可溶性炭水化物結合タンパク質であるガレクチン-1が報告されています。SGZ の幹細胞と同様に、SVZ の始原細胞もニューロンに分化し、一過性増幅細胞 (TAC) と呼ばれる中間細胞を形成します。最近の研究では、ベータカテニンシグナル伝達、Wnt β-カテニンが TAC の分化を制御していることが明らかになりました。^[12]

SVZ の NSC は、吻側移動路(RMS) と呼ばれる経路によって終脳の前端にある嗅球に移動する明確な能力を持っています。この移動は SVZ の新しいニューロンに特有であり、胎児の神経発生や脳の他の領域での神経発生では実行できません。SVZ のもう 1 つの独特な神経発生は、アストロサイトによる神経発生です。Doetsch (1999) による研究では、SVZ のアストロサイトは脱分化して嗅球のニューロンに分化できることが示されました。SVZ の 4 種類の細胞 (移動性神経芽細胞、未熟な前駆細胞、アストロサイト、および上衣細胞) のうち、移動性神経芽細胞と未熟な前駆細胞は抗有糸分裂剤でサイレンシングされ、アストロサイトはレトロウイルスに感染します。その結果、レトロウイルスを持つニューロンが嗅球に発見された。^[13]

成体哺乳類の脳における神経新生は、運動、脳卒中、脳障害、薬物治療など、さまざまな要因の影響を受けます。たとえば、カイニン酸誘発性発作、抗うつ薬（フルオキセチン）、GABAなどの神経伝達物質、線維芽細胞増殖因子（FGF）、上皮成長因子（EGF）、ニューレグリン（NRG）、血管内皮増殖因子（VEGF）、色素上皮由来因子（PEDF）は神経芽細胞の形成を誘導します。NSCの最終的な行き先は、「ニッチ」シグナルによって決定されます。Wntシグナル伝達はNSCをSGZでの新しいニューロンの形成に導き、骨形成タンパク質（BMP）はSVZでNSCのグリア細胞への分化を促進します。^[5]

しかし、脳損傷の場合、神経新生だけでは損傷したニューロンを修復できないようで、カハールの理論が長らく受け入れられていた。実際には、頭蓋内の生理学的条件では、多くの神経新生阻害因子（例えば、病変部および変性管内のオリゴデンドロサイト、ミエリン、NG2グリア、反応性アストロサイトに発現する軸索成長阻害リガンド、瘢痕組織内の線維芽細胞）が存在する。阻害リガンドは損傷したニューロン上の成長円錐受容体に結合し、損傷部位の成長円錐の反発と崩壊を引き起こす。阻害因子のうち、オリゴデンドロサイトおよびミエリン由来の阻害リガンドは膜結合型であり、損傷の場合、これらの因子は上方制御または過剰発現されず、むしろ無傷または分解したミエリン（またはオリゴデンドロサイト）と新しく形成されるニューロンとの直接接触によって生じます。

しかしながら、瘢痕形成に伴い、脳内の多くの細胞型は基底膜成分、阻害性軸索誘導分子、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンなどの成長阻害リガンドを放出する。^[14] このような因子の阻害作用は、脳を炎症から保護する可能性がある。岡野と澤本は、アストロサイト選択的条件付きStat3欠損マウスモデルを用いて、反応性アストロサイトの役割を調べた。その結果、広範囲にわたるCD11b陽性炎症細胞浸潤と脱髄が増加した。^[15]

脳損傷自体が内因性再生を引き起こす可能性があります。多くの研究により、内因性再生は脳損傷の治療法として有効であることが証明されています。ただし、治療によって著しい改善がもたらされる前に、損傷部位の周辺組織の阻害反応を克服する必要があります。

シャーフと共同研究者らが行った脳の内因性再生の研究では、鳴鳥の脳内の損傷したニューロンは、再生が起こるのと同じニューロンタイプ（この研究の場合、海馬）で再生されました。しかし、ニューロンの正常な再生が起こらない場所では、損傷したニューロンの置き換えは行われませんでした。^[16]そのため、脳損傷後の脳機能の回復には限界があると考えられていました。しかし、最近の研究では、SVZからのニューロンは損傷後にある程度修復されることが明らかになりました。

SVZ 内の前駆細胞の移動能力は鎖状構造を形成し、前駆細胞を損傷領域に向かって横方向に移動させます。前駆細胞とともに、細い星状細胞突起と血管も神経芽細胞の移動に重要な役割を果たしており、血管が足場として機能する可能性があることを示唆しています。移動に寄与する他の要因は、スリットタンパク質(脈絡叢で生成) とその勾配 (脳脊髄液の流れによって生成) です。ただし、この研究では、新しいニューロンのわずか 0.2% が生存して機能しました。神経新生を促進するには、線維芽細胞増殖因子 2 (FGF-2) や上皮成長因子 (EGF) などの成長因子を注入します。ただし、神経新生が促進されると、てんかん発作が長引く可能性もあります。^[17]

内因性再生法は脳虚血の治療に有望なエビデンスを示しているが、内因性再生の促進と阻害に関する現在の知識はパーキンソン病の治療には不十分である。病理学的および生理学的刺激の外因性および内因性の両方の調節は、前駆細胞がドーパミン細胞に分化するのを妨げる。パーキンソン病を治療するためには、前駆細胞の分化に影響を与える因子を理解するためのさらなる研究が必要である。^[18]

損傷したドーパミンニューロンを内因性源で置き換えることは困難であるにもかかわらず、最近の研究では、内因性神経幹細胞または神経前駆細胞を薬理学的に活性化すると、 STAT3のセリン残基のリン酸化とそれに続くHes3発現の増加（STAT3-Ser/Hes3シグナル伝達軸）を伴うシグナル伝達経路を介して、強力なニューロンの救済と運動能力の改善が得られることが示唆されている。^{[19] [20]}