Loading article…
| |||
| |||
| |||
| 名前 | |||
|---|---|---|---|
| 推奨されるIUPAC名
N , N-ジメチル亜硝酸アミド | |||
| 識別子 | |||
| |||
3Dモデル（JSmol）
|
| ||
| チェビ |
| ||
| チェムBL |
| ||
| ケムスパイダー |
| ||
| ECHA 情報カード | 100.000.500 | ||
| EC番号 |
| ||
| ケッグ |
| ||
| メッシュ | ジメチルニトロソアミン | ||
パブケム CID
|
| ||
| RTECS番号 |
| ||
| ユニ |
| ||
| 国連番号 | 3382 | ||
CompTox ダッシュボード ( EPA )
|
| ||
| |||
| |||
| プロパティ | |||
| 化学式 | |||
| モル質量 | 74.083 グラムモル−1 | ||
| 外観 | イエローオイル[1] | ||
| 臭い | かすかな、特徴的な[1] | ||
| 密度 | 1.005g/mL | ||
| 沸点 | 153.1 °C; 307.5 °F; 426.2 K | ||
| 290 mg/ml（20℃） | |||
| ログP | −0.496 | ||
| 蒸気圧 | 700 Pa（20℃時） | ||
屈折率( n D )
|
1.437 | ||
| 熱化学 | |||
標準燃焼エンタルピー （Δ c H ⦵ 298） |
1.65 MJ/モル | ||
| 危険 | |||
| 労働安全衛生（OHS/OSH）： | |||
主な危険
|
既知の発がん性物質[1]、極めて有毒 | ||
| GHSラベル: | |||
  
| |||
| 危険 | |||
| H300、H330、H350、H372、H411 | |||
| P260、P273、P284、P301+P310、P310 | |||
| NFPA 704 (ファイアダイヤモンド) | |||
| 引火点 | 61.0 °C (141.8 °F; 334.1 K) | ||
| 致死量または濃度（LD、LC）： | |||
LD 50 (平均投与量)
|
37.0 mg/kg （経口、ラット） | ||
| NIOSH（米国健康暴露限界）： | |||
PEL (許可)
|
OSHA規制発がん物質[1] | ||
REL (推奨)
|
カルシウム[1] | ||
IDLH（差し迫った危険）
|
カルシウム[ND] [1] | ||
| 関連化合物 | |||
関連化合物
|
|||
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
 確認する （何ですか ？）
 インフォボックス参照
| |||
N-ニトロソジメチルアミン（ NDMA ）はジメチルニトロソアミン（ DMN ）としても知られ、化学式（CH 3） 2 NNOの有機化合物です。これはニトロソアミンの大きなクラスの中で最も単純なメンバーの1つです。揮発性の黄色の油です。NDMAは、実験動物において非常に肝毒性が高く、発がん性物質として広く注目を集めています。 [2]
発生
飲料水
より一般的な懸念として、NDMAは塩素処理やクロラミン処理による水処理で生成される可能性がある。問題は、それがどの程度生成されるかである。米国カリフォルニア州では、許容レベルは10ナノグラム/リットルである。[3]カナダのオンタリオ州では、基準を9 ng/Lに設定している。ジメチルアミンを含む可能性のあるリサイクル水では、潜在的な問題はさらに大きい。[4]さらに、NDMAは、陰イオン交換樹脂による水処理中に形成または浸出する可能性がある。[5]
NDMA による飲料水の汚染は、NDMA が有害となる微量濃度と、その濃度での検出が困難なことから、特に懸念されています。
200～260nmの比較的高いレベルの紫外線は N - N結合を切断します。したがって、NDMAを分解するために使用できます。さらに、逆浸透によりNDMAの約50％が除去されます。[6]
塩漬け肉
NDMAは、塩漬け肉、魚、ビールなど、人間が消費する多くの食品に低濃度で含まれているほか、タバコ製品の使用やタバコの煙の吸入中にも含まれています。[5] [7]
ロケット燃料
ロケット燃料である非対称ジメチルヒドラジンは、NDMA の非常に効果的な前駆物質です。
- (CH 3 ) 2 NNH 2 + 2 O → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
ロケット発射場付近の地下水にはNDMAの濃度が高いことが多い。[6]
規制
アメリカ合衆国
米国環境保護庁（ EPA ）は、飲料水中のNDMAの最大許容濃度は7 ng/Lであると決定しました。[8] 2020年7月現在、EPAは飲料水の最大規制汚染物質レベル（MCL）を設定していません。高用量では、ラットの「肝臓線維症を引き起こす可能性のある強力な肝毒性物質」です。[ 9 ]低用量への慢性曝露後のラットの肝臓腫瘍の誘発は十分に文書化されています。[10]人間に対する毒性効果は動物実験から推測されていますが、実験的には十分に確立されていません。
米国では、米国緊急事態計画およびコミュニティの知る権利法（42 USC 11002）第302条で定義されているように、極めて危険な物質に分類されており、大量に製造、保管、使用する施設には厳しい報告義務が課せられています。[11]
欧州連合
2020年7月、欧州医薬品庁（EMA ）のヒト用医薬品委員会（CHMP ）は、企業に対して、ヒト用医薬品中のニトロソアミンの存在を可能な限り制限し、これらの不純物のレベルが設定された制限を超えないようにするための措置を講じることを要求する意見を発表しました。[12] [13]ニトロソアミンは、おそらくヒトに対して発がん性がある物質（がんを引き起こす可能性がある物質）に分類されています。医薬品中のニトロソアミンの制限は、生涯曝露に基づいて国際的に合意された基準（ICH M7（R1））を使用して設定されています。[12]一般的に、人々は医薬品中のニトロソアミンによって10万人に1人を超える生涯がんリスクにさらされるべきではありません。[12] EUの規制当局は、2018年半ばに初めて医薬品中のニトロソアミンに気づき、医薬品のリコールや特定の製造業者の有効成分の使用停止などの規制措置を講じました。[12] 2019年に行われたCHMPによるサルタン系血圧薬の審査ではサルタンの製造に関する新たな要件が定められ、2020年のラニチジンの審査ではEU全体でラニチジン薬の使用停止が勧告された。 [12]
化学
NDMAのC 2 N 2 O核は、 X線結晶構造解析によって平面であることが確認されている。中心の窒素は2つのメチル基とNO基に結合しており、結合角は120°である。NNとNOの距離はそれぞれ1.32Åと1.26Åである。[14]
NDMAはジメチルアミン含有化合物から生成され、例えばジメチルホルムアミドの加水分解によって生成される。ジメチルアミンは非対称ジメチルヒドラジンに酸化されやすく、空気酸化されてNDMAになる。[15]
実験室では、NDMAは亜硝酸とジメチルアミンの反応によって合成できます。
- HONO + (CH 3 ) 2 NH → (CH 3 ) 2 NNO + H 2 O
その発がん性のメカニズムには代謝活性化段階が関与しており、アルキル化剤であるメチルジアゾニウムの形成をもたらす。[2]
毒として
NDMA が意図的に他人を毒殺するために使用されたいくつかの事件がメディアの注目を集めています。
1978年、ドイツのウルムの教師が、ジャムにNDMAを混ぜて妻に食べさせて殺害しようとした罪で終身刑を宣告された。妻と教師は後に肝不全で死亡した。[16] [17] 同じ年、スティーブン・ロイ・ハーパーはネブラスカ州オマハのジョンソン家の自宅でレモネードにNDMAを混入した。この事件で30歳のデュアン・ジョンソンと生後11か月のチャド・シェルトンが死亡した。ハーパーは罪で死刑を宣告されたが、刑が執行される前に獄中で自殺した。[18]
2013年の復旦中毒事件では、復旦大学の医学部大学院生だった黄洋が中国上海で中毒の被害者となった。黄はルームメイトの林森豪によって毒殺された。林は寮のウォータークーラーにNDMAを入れたのである。林はエイプリルフールのジョークでやっただけだと主張した。彼は死刑判決を受け、2015年に処刑された。[19]
2018年、カナダのキングストンにあるクイーンズ大学で起きた中毒未遂事件でNDMAが使用された。
薬物汚染
2018年と2019年に、NDMA汚染のため、様々なブランドのバルサルタンがリコールされた。 [20] [21] 2019年には、NDMA汚染のため、世界中でラニチジンがリコールされた。 [22] 2019年12月、FDAは糖尿病治療薬メトホルミンのサンプルをNDMAについて検査し始めた。[23] FDAの発表は、シンガポールでのメトホルミンの3つのバージョンのリコールと、欧州医薬品庁による製造業者へのNDMA検査の要請を受けて行われた。[24] [25]
2019年9月、複数のメーカーのラニチジン製品にN-ニトロソジメチルアミンが含まれていることが発見され、リコールが行われた。 [26] [27] [28] [29] [30] [31] 2020年4月、ラニチジンはNDMAに関する懸念から米国市場から撤退し、欧州連合では販売停止となり、オーストラリアでも販売停止となった。[28] [32] [33] [34] [35]
2021年8月、2020年12月に初めて流通したローズモント・ファーマシューティカルズ・リミテッド社のメトホルミン塩酸塩500mg/5ml経口液のバッチについて、許容レベルを超えるNDMAが検出されたため、クラス2医薬品のリコールが発令されました。[36]
生物系への影響
ある研究では、NDMAが酵母におけるアルギニン生合成、ミトコンドリアゲノム維持、DNA損傷修復を阻害することが示されています。[37]
参考文献
- ^ abcdef NIOSH 化学物質の危険性に関するポケットガイド。「#0461」。国立労働安全衛生研究所(NIOSH)。
- ^ abc Tricker, AR; Preussmann, R. (1991). 「食事中の発がん性N-ニトロソアミン：発生、形成、メカニズムおよび発がん性の可能性」.突然変異研究/遺伝毒性学. 259 (3–4): 277–289. doi :10.1016/0165-1218(91)90123-4. PMID 2017213.
- ^ 「ニトロソアミン - 飲料水の問題 | カリフォルニア州水資源管理委員会」。
- ^ David L. Sedlak; Rula A. Deeb; Elisabeth L. Hawley; William A. Mitch; Timothy D. Durbin; Sam Mowbray; Steve Carr (2005). 「都市下水処理場におけるニトロソジメチルアミンとその前駆物質の発生源と運命」。水環境研究。77 ( 1, 処理システムにおける新規微量汚染物質 (2005 年 1 月～2 月)): 32 ～ 39。Bibcode :2005WaEnR..77 ... 32S。doi : 10.2175/106143005X41591。JSTOR 25045835。PMID 15765933。S2CID 9690388 。
- ^ ab Najm, I.; Trussell, RR (2001). 「水と廃水中のNDMAの形成」。アメリカ 水道協会誌。93 (2): 92–99。Bibcode :2001JAWWA..93b..92N。doi : 10.1002 / j.1551-8833.2001.tb09129.x。ISSN 0003-150X。S2CID 93202942 。
- ^ ab Mitch, WA; Sharp, JO; Trussell, RR; Valentine, RL; Alvarez-Cohen, L. ; Sedlak, DL (2003). 「飲料水汚染物質としてのN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）：レビュー」.環境工学科学. 20 (5): 389–404. CiteSeerX 10.1.1.184.204 . doi :10.1089/109287503768335896.
- ^ Hecht, Stephen S. (1998). 「タバコ特異的N-ニトロソアミンの生化学、生物学、発がん性」†.毒性学化学研究. 11 (6): 559–603. doi :10.1021/tx980005y. PMID 9625726.
- ^ Andrzejewski, P.; Kasprzyk-Hordern, B.; Nawrocki, J. (2005). 「強力な酸化剤による水の消毒中に発生する N-ニトロソジメチルアミン (NDMA) の危険性」.脱塩. 176 (1–3): 37–45. Bibcode :2005Desal.176...37A. doi :10.1016/j.desal.2004.11.009.
- ^ George, J.; Rao, KR; Stern, R.; Chandrakasan, G. (2001). 「ラットにおけるジメチルニトロソアミン誘発性肝障害：コラーゲンの早期沈着」. Toxicology . 156 (2–3): 129–138. Bibcode :2001Toxgy.156..129G. doi :10.1016/S0300-483X(00)00352-8. PMID 11164615.
- ^ Peto, R.; Gray, R.; Brantom, P.; Grasso, P. (1991). 「N-ニトロソジエチルアミンまたはN-ニトロソジメチルアミンの慢性摂取による近交系ラット4080匹の肝臓および食道における腫瘍誘発の用量と時間の関係」. Cancer Research . 51 (23 Part 2): 6452–6469. PMID 1933907.
- ^ 「40 CFR 355: パート355の付録A - 極めて危険な物質とその閾値計画量の一覧」（2024年2月14日版）。政府印刷局。 2024年2月16日閲覧。
- ^ abcde 「EMA、医薬品中のニトロソアミンの存在に関する意見を最終決定」。欧州医薬品庁（EMA）（プレスリリース）。2020年7月9日。 2020年7月11日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「ニトロソアミン不純物」。欧州医薬品庁（EMA） 2019年10月23日。 2020年7月11日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ ベルント・クレブス;マント、ユルゲン (1975)。 「 N -ニトロソジメチルアミンの結晶構造」。ケミッシェ ベリヒテ。108 (4): 1130–1137。土井：10.1002/cber.19751080419。
- ^ Mitch, William A.; Sedlak, David L. (2002). 「塩素化中のジメチルアミンからのN-ニトロソジメチルアミン (NDMA) の形成」.環境科学技術. 36 (4): 588–595. Bibcode :2002EnST...36..588M. doi :10.1021/es010684q. PMID 11878371.
- ^ Ein teuflischer Plan: Tod aus dem Marmeladeglas (ドイツ語のオリジナルからアーカイブ)。
- ^ Karsten Strey: 『Die Welt der Gifte』、Lehmanns、2. Edition p. 193 (ドイツ語)。
- ^ Roueché, Berton (1982年1月25日). 「この患者の予後はひどい」.ニューヨーカー. pp. 57–71 . 2021年7月2日閲覧。
- ^ “15日間の入院記録”. 2014年1月9日時点のオリジナルよりアーカイブ。2013年4月30日閲覧。
- ^ 「FDAによるアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）リコール（バルサルタン、ロサルタン、イルベサルタン）に関する最新情報とプレス発表」米国食品医薬品局（FDA）。2019年11月7日。 2019年11月15日閲覧。
- ^ 「EMA、不純物の検出を受けて浙江華海産バルサルタンを含む医薬品を審査中：一部はEU全域で回収」欧州医薬品庁（EMA）（プレスリリース）。2018年9月17日。 2019年12月3日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ BBCスタッフ（2019年9月29日）。「胸焼け薬の販売、がんの恐れで一時停止」BBCニュース。2019年12月3日閲覧。
- ^ 「メトホルミンのNDMAに関するFDAの最新情報とプレス発表」。米国食品医薬品局（FDA）。2020年7月2日。 2020年7月11日閲覧。
- ^ Lauerman, John (2019年12月4日). 「糖尿病治療薬が最新の発がん性物質調査の対象に」ブルームバーグビジネス. 2020年1月5日閲覧。
- ^ Koenig, D. (2019年12月6日). 「FDA、メトホルミンの発がん性の可能性を調査中」Medscape . 2019年12月14日閲覧。
- ^ “Health Canada assessing NDMA in ranitidine”. Health Canada . 2019年9月13日. 2019年9月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年9月26日閲覧。
- ^ 「ラニチジンのサンプルにNDMAが検出されたことを患者と医療従事者に警告する声明」米国食品医薬品局（FDA） 2019年9月13日。2019年9月26日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年9月26日閲覧。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ ab 「質問と回答：ラニチジン（通称ザンタック）に含まれるNDMA不純物」。米国食品医薬品局（FDA）。2019年10月11日。2019年10月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年10月23日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ 「EMA、ヒト用医薬品におけるニトロソアミンの回避に関するガイダンスを提供」。欧州医薬品庁（EMA）（プレスリリース）。2019年9月13日。 2019年9月19日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「EMA、NDMAの検出を受けてラニチジン医薬品を審査へ」。欧州医薬品庁（EMA）（プレスリリース）。2019年9月13日。 2019年9月19日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「FDA、ザンタック（ラニチジン）のNDMAに関する最新情報と報道発表」。米国食品医薬品局（FDA）。2019年10月28日。2019年10月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2019年10月28日閲覧。FDA
は、第三者研究室が使用した検査方法では高温が使用されていることを確認した。高温では、検査手順上、ラニチジン製品から非常に高いレベルのNDMAが生成された。FDAは、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）のニトロソアミン不純物の検査方法を公開した。この方法は、サンプルを加熱するとNDMAが生成されるため、ラニチジンの検査には適していない。FDA
は、ラニチジンのサンプルを検査するためにLC-HRMS検査プロトコルを使用することを推奨している。FDAのLC-HRMS検査方法では高温は使用されず、第三者研究室が報告したよりもはるかに低いレベルのNDMAがラニチジン医薬品に存在することがわかっている。同様の LC-MS 検査方法を使用している国際規制当局も、ラニチジンのサンプルに低レベルの NDMA が含まれていることを明らかにしています。
この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ 「FDA、すべてのラニチジン製品（ザンタック）の市場からの撤去を要請」。米国食品医薬品局（プレスリリース）。2020年4月1日。 2020年4月1日閲覧。 この記事には、パブリック ドメインであるこのソースからのテキストが組み込まれています。
- ^ 「EUにおけるラニチジン医薬品の販売停止」。欧州医薬品庁（EMA）（プレスリリース）。2020年4月30日。 2020年6月2日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「ラニチジン含有医薬品」。欧州医薬品庁（EMA） 2020年4月30日。 2020年5月6日閲覧。テキストは、欧州医薬品庁が著作権を所有するこのソースからコピーされました。ソースを明記すれば複製が許可されます。
- ^ 「ラニチジン」。医薬品・医療品管理局（TGA）。2020年4月2日。2021年8月29日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年7月19日閲覧。
- ^ 「クラス2医薬品リコール：Rosemont Pharmaceuticals Limited、メトホルミン塩酸塩500mg/5ml経口液、PL 00427/0139、EL (21)A/20」。GOV.UK 。2021年8月27日閲覧。
- ^ Ogbede, JU, Giaever, G. & Nislow, C. 広範囲に及ぶ薬物汚染物質のゲノムワイドなポートレート。Sci Rep 11, 12487 (2021). doi :10.1038/s41598-021-91792-1
外部リンク
- CDC - NIOSH 化学物質の危険性に関するポケットガイド
- 飲料水中のN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）の測定法の開発
- 「医薬品中のニトロソアミン不純物：ガイダンス」カナダ保健省2022年4月4日