発達的生体電気

発生的生体電気とは、動物や植物の胚の発生中に電気信号によって細胞、組織、器官レベルのパターン形成と行動が制御されることです。発生的生体電気の電荷キャリアは電子ではなくイオン（荷電原子）であり、正味のイオン流が発生するたびに電流と電場が生成されます。あらゆる種類の細胞と組織は、イオンの流れを使用して電気的に通信します。内因性の電流と電場、イオン流、組織間の静止電位の差がシグナル伝達システムを構成します。これは、生化学的因子、転写ネットワーク、その他の物理的力とともに機能し、胚発生、再生、がん抑制などのプロセスにおける細胞行動と大規模なパターン形成を制御します。

発達的生体電気学は生物学の一分野であり、神経生理学や生体電磁気学と関連しているが、これらとは異なる。発達的生体電気学とは、生体細胞や組織で生成され維持される内因性イオン流、膜貫通および上皮貫通電圧勾配、電流および電場を指す。^{[2] [3]この電気活動は、胚発生、再生、および癌抑制の際によく利用される。これは、}生体内のすべての細胞に作用し、パターン形成および維持中にそれらの相互作用を制御する複雑な信号場の 1 つの層である。これは、ニューロンや筋細胞(筋肉細胞)などのよく知られた興奮性細胞における急速で一時的なスパイクを指す神経生体電気学 (従来は電気生理学と呼ばれていた) とは異なり、^{[4]また、電磁放射線の照射効果や}バイオフォトン放出、磁鉄鉱などの内因性電磁気学を指す生体電磁気学とも異なる。^{[5] [6]}

脂質二重膜（コンデンサー）によって可能になった細胞表面の内側と外側の不連続性が、生体電気の中核をなしています。細胞膜は生命の起源と進化そのものに欠かせない構造でした。細胞膜は区画化をもたらし、膜を横切る差動電圧/電位勾配（バッテリーまたは電圧源）の設定を可能にし、おそらく細胞機構を動かす初期の基本的な生体エネルギーを可能にしました。^{[9] [10]進化の過程で、当初は純粋に受動的なイオン（電荷キャリア）の拡散が、}イオンチャネル、ポンプ、交換器、およびトランスポーターの獲得によって徐々に制御されるようになりました。これらのエネルギー的にフリー（抵抗器または導体、受動輸送）または高価な（電流源、能動輸送）トランスロケータは、生体エネルギー、運動、感知、栄養素輸送、毒素除去、恒常性および疾患/損傷状態におけるシグナル伝達など、生命の生理学に遍在し不可欠な電圧勾配（静止電位）を設定および微調整します。刺激または膜の障壁破壊（短絡）により、電圧勾配（起電力）によって駆動されるイオンは、それぞれ細胞質および間質液（導体）を介して拡散または漏出し、測定可能な電流（正味イオンフラックス）および電場を生成します。一部のイオン（カルシウムなど）および分子（過酸化水素など）は、ターゲットトランスロケータを変調して電流を生成したり、初期電流を増強、緩和、または逆転させたりして、スイッチャーとなります。^{[11] [12]}

内因性の生体電気信号は、イオンチャネル、ポンプ、トランスポーターの累積的な作用によって細胞内で生成される。非興奮性細胞では、個々の細胞の細胞膜全体の静止電位（Vmem）が、ギャップ結合（導体）と呼ばれる電気シナプスを介して距離を越えて伝播し、細胞は静止電位を近隣の細胞と共有できる。整列して積み重ねられた細胞（上皮など）は、上皮間電位（直列接続された電池など）と電場を生成し、同様に組織全体に伝播する。^[13] タイトジャンクション（抵抗器）は、細胞間イオンの拡散と漏出を効率的に緩和し、電圧の短絡を防ぐ。これらの電圧と電場が一緒になって、生体内で解剖学的特徴を区別する豊かでダイナミックなパターンを形成し、場合によっては遺伝子発現や形態形成の青写真のような役割を果たす。これらの生体電気分布は相関関係以上に動的であり、時間とともに、また微小環境や遠隔条件によっても変化し、胚発生、再生、癌抑制中の細胞行動や大規模パターン形成に有益な影響を与えます。^{[3] [14] [8] [15] [16]生体電気制御メカニズムは、再生医療、}先天性欠損、癌、合成バイオエンジニアリングの進歩にとって重要な新たなターゲットです。^{[17] [18]}

生体電気の発達は 18 世紀に始まった。ライデン瓶を使用して筋肉の収縮を刺激するいくつかの独創的な研究は、1791 年 (De viribus electricitatis in motu musculari) と 1794 年のルイージ ガルヴァーニによる古典的な研究の出版で最高潮に達した。これらの研究で、ガルヴァーニは生体組織に内在する電気生成能力、つまり「動物電気」を発見したと考えていた。アレッサンドロ ボルタは、カエルの脚の筋肉のけいれんは静電気発生器と、電気化学反応を起こしたり触媒したりする異種金属によるものであることを示した。ガルヴァーニは 1794 年の研究では、斜めに切断した坐骨神経で脚の筋肉に触れると金属電気なしでけいれんが起こることを示し、「動物電気」を明確に実証した。^{[19] [20] [21]}ガルヴァーニは、この実験と関連する実験で、無意識のうちに傷害電流（損傷のない膜/上皮電位によって引き起こされるイオン漏出）と傷害電位（損傷した膜/上皮と損傷のない膜/上皮の間の電位差）を発見しました。傷害電位は、実際には脚の収縮の背後にある電源であり、次の世紀に認識されました。^{[22] [23]}その後の研究により、この分野は最終的に神経と筋肉を超えて、細菌から非興奮性哺乳類細胞まですべての細胞に広く拡張されました。

以前の研究を基に、1840年代に創傷に関連した電流と電場が発見され、発達中の生体電気のさらなる一端が垣間見えました。電気生理学者の エミール・デュ・ボワ＝レーモンがカエル、魚、人間の体内でマクロレベルの電気活動を報告したのです。彼は当時最先端の絶縁銅線コイルで作られた検流計で、生きた組織や生物の微小な電流を記録しました。彼は、筋肉の収縮と神経の興奮に関連する急速に変化する電気、つまり活動電位を明らかにしました。^{[24] [25] [26]}デュ・ボワ＝レーモンはまた、自分自身に与えた創傷での変動の少ない電気、つまり傷害電流と電位についても詳しく報告しました。^{[27] [28]}

発生的生体電気に関する研究は、20世紀初頭に本格的に始まりました。^[30]アイダ・H・ハイドは、卵子の発達における電気の役割を研究しました。^[31] T・H・モーガンらは、ミミズの電気生理学を研究しました。^[32] オーレン・E・フレイジーは、両生類の四肢再生に対する電気の影響を研究しました。^[33] E・J・ランドは、顕花植物の形態形成を研究しました。^[34] リビー・ハイマンは、脊椎動物と無脊椎動物を研究しました。^{[35] [36]}

1920年代から1930年代にかけて、エルマー・J・ランド^[37]とハロルド・サクストン・バー^[38]は、胚発生における電気の役割について複数の論文を執筆した。^[29]ランドは、多数の生体モデル系で電流を測定し、パターン形成の変化との相関関係を明らかにした。対照的に、バーは電圧計を使用して電圧勾配を測定し、さまざまな動物や植物の胚組織や腫瘍の発生を調べました。1940年代から1950年代にかけて、マーシュとビームスは、印加電界がプラナリアの再生を変化させることを実証し、 ^{[39] [40]}切断部位に頭部または尾部の形成を誘発し、主要な体極性を反転させた。

1970年代には、ライオネル・ジャッフェとリチャード・ヌッチテリが振動プローブの導入と開発を行い、細胞外の微小イオン電流を非侵襲的に定量的に評価する初の装置として、この分野に新たな活力を与えた。^{[41] [42] [43] [44] [45]}

ジョセフ・ヴァナブル、リチャード・ボーゲンス、ケン・ロビンソン、コリン・マッケイグなどの研究者は、四肢の発達と再生、胚発生、臓器の極性、創傷治癒における内因性生体電気シグナルの役割を研究した。^{[46] [47] [23] [48]}

CDコーンは、細胞の分化と増殖を制御する静止電位の役割を研究しました。^{[49] [50]} その後の研究では、静止、幹細胞、癌、終末分化などの異なる細胞状態に対応する静止電位スペクトルの特定の領域が特定されました。^[51]

この一連の研究により、大量の高品質な生理学的データが生成されたが、この大規模な生物物理学的アプローチは、生物学教育、資金、生物学者の間での全体的な人気において、歴史的に生化学的勾配と遺伝子ネットワークの研究に次ぐ位置を占めてきた。この分野が分子遺伝学や生化学に遅れをとっている主な要因は、生体電気が本質的に生きている現象であり、固定された標本で研究できないことである。生体電気を扱うことは、方法論的にも概念的にも、発生生物学に対する従来のアプローチよりも複雑であり、通常、非常に学際的なアプローチを必要とする。^[15]

細胞レベルから生物レベルまで、生きた標本から電気的特性を定量的に抽出するためのゴールドスタンダード技術は、ガラス微小電極（またはマイクロピペット）、振動（または自己参照）電圧プローブ、振動イオン選択性微小電極である。前者は本質的に侵襲性であり、後者の2つは非侵襲性であるが、いずれも超高感度^[52]で高速応答のセンサーであり、広範な生物学的モデルのさまざまな生理学的条件で広く使用されている。^{[53] [54] [11] [55] [23] [過剰な引用]}

ガラス微小電極は、興奮性細胞の活動電位を研究するために1940年代に開発され、ホジキンとハクスリーによる巨大軸索イカでの画期的な研究に由来しています。^{[56] [57]}これは単に生物標本と電極を接続する液体塩橋であり、組織を裸の電極の浸出性毒素や酸化還元反応から保護します。銀電極は、インピーダンスが低く、接合電位が低く、分極が弱いため、電極表面での可逆的な酸化還元反応によって生じるイオンを電流に変換する標準的な変換器です。^[58]

振動プローブは1970年代に生物学研究に導入されました。^{[59] [60] [41]}電圧感受性プローブはプラチナで電気メッキされ、大きな表面積を持つ容量性の黒い先端ボールを形成します。人工または自然のDC電圧勾配で振動すると、容量性ボールは正弦波AC出力で振動します。波の振幅は振動の周波数での測定電位差に比例し、プローブの感度を高めるロックインアンプによって効率的にフィルタリングされます。^{[41] [61] [62]}

振動イオン選択性微小電極は、1990 年に初めて、さまざまな細胞や組織におけるカルシウムのフラックスを測定するために使用されました。^[63]イオン選択性微小電極はガラス微小電極の改良版であり、イオン特異的液体イオン交換体 (イオノフォア) が、事前にシラン処理 (漏れ防止のため) された微小電極の先端に充填されています。また、微小電極は低周波で振動し、正確な自己参照モードで動作します。特定のイオンのみがイオノフォアを透過するため、電圧の読み取り値は測定条件におけるイオン濃度に比例します。次に、フラックスはフィックの第一法則を使用して計算されます。^{[61] [64]}

自己参照システムに統合できるpHオプトロード（またはオプトード）などの新しい光学ベースの技術^{[65]は、生体電気研究室の代替技術または追加技術になる可能性があります。オプトロードは参照を必要とせず、電磁気の影響を受けないため[66]、}システムのセットアップが簡素化され、電気刺激が同時に適用される記録に適したオプションになります。

生体電気シグナル伝達を機能的に研究する多くの研究では、アガロース塩橋と統合された直流および交流電圧供給装置を介して印加された（外因性の）電流と電場が利用されてきた。^[67]これらの装置は、電圧の大きさと方向、パルス、周波数の無数の組み合わせを生成することができる。現在、ラボオンチップを介した電場の印加は、大規模な組み合わせ出力のハイスループットスクリーニングアッセイを可能にする可能性があり、この分野で普及しつつある。^[68]

過去 60 年間の分子生物学の進歩により、生化学的および遺伝学的信号の解析を容易にする強力なツールが生み出されましたが、それらは生体内での生体電気研究には適していない傾向があります。以前の研究は、材料科学の最近の大きな進歩によって活性化された電極によって直接適用される電流^{[70] [71] [72] [73] [74] [75] [過剰な引用]}と、洗練された自己参照電極システムによって容易になった細胞外電流測定に大きく依存していました。^{[76] [77]}神経制御の身体プロセスを操作するための電極の応用は最近大きな注目を集めていますが、^{[78] [79]}ほとんどの細胞タイプは電気的に活性であり、自分自身と近隣の細胞からのイオン信号に反応するため、体細胞プロセスを制御する機会は他にもあります。

21世紀初頭には、生体電気経路を高度なメカニズム分解能で研究し、標準的な分子カスケードにリンクすることを可能にする新しい分子技術が数多く開発されました。^[80]これらには以下が含まれます。

1. 特定のパターン形成イベントに関与する内因性チャネルとポンプを同定するための薬理学的スクリーニング^{[81] [82] [83]}
2. 生体内の電気状態を特徴付けるための電圧感受性蛍光レポーター色素と遺伝子コード化蛍光電圧指示薬。^{[84] [85] [86] [87] [88]}
3. 十分に特徴付けられた優勢なイオンチャネルのパネルは、関心のある細胞で誤って発現され、生体電気状態を望ましい方法で変化させることができる。^{[83] [89] [90]}および
4. 組織内の生体電気ダイナミクスの予測モデルの構築を支援するためにオンライン化されている計算プラットフォーム^{[91] [92] 。 [93] [94] [95]}

電極ベースの技術と比較して、分子プローブはより広い空間分解能を提供し、経時的な動的分析を容易にします。較正や滴定は可能ですが、分子プローブは通常半定量的であるのに対し、電極は絶対的な生体電気値を提供します。蛍光プローブやその他のプローブのもう1つの利点は、侵襲性が低く、空間多重化が可能で、正常または病的なパターン形成プロセス中に、体内の胚やその他の組織の広い領域を同時に監視できることです。^[96]

アフリカツメガエルやゼブラフィッシュなどのモデルシステムでの研究により、生体電気シグナル伝達が心臓、^{[97] [98]}顔、^{[99] [100]}目、^[89]脳、^{[101] [102]}およびその他の器官の発達に役割を果たしていることが明らかになっています。スクリーニングにより、ゼブラフィッシュのひれなどの構造のサイズ制御におけるイオンチャネルの役割が特定されています。 ^[103]一方、集中的な機能獲得研究では、たとえば、体の部分を器官レベルで再指定できることが示されています。たとえば、腸の内胚葉に目全体を作成するなどです。^[89]脳と同様に、発生中の生体電気は、たとえば腹側組織の生体電気状態による脳サイズの制御など、胚のかなりの距離にわたって情報を統合できます。^[102]および遠隔細胞の生体電気状態によるがん遺伝子発現部位での腫瘍形成の制御。 ^{[104] [105]}

ヒトの疾患や多数のマウスの突然変異は、生体電気シグナルがヒトの発達にとって重要であることを示しています (表 1 および 2)。これらの影響は、イオン チャネルを破壊する突然変異によって生じるヒトの疾患であるチャネル病と広く関連しています。

いくつかのチャネル病は、筋肉やニューロンに影響を及ぼす症状に加えて、形態異常や先天性出生異常を引き起こします。たとえば、内向き整流性のカリウムチャネル Kir2.1 を破壊する変異は、優性遺伝性のアンダーセン・タウィル症候群(ATS) を引き起こします。ATS 患者は、周期性四肢麻痺、不整脈、および口蓋裂または高口蓋弓、上唇裂または薄い上唇、扁平化した人中、小顎症、歯牙少数症、エナメル質形成不全、歯の萌出遅延、不正咬合、広い額、離れ目、低位置耳、合指症、斜指症、短指症、および形成異常腎を含む複数の形態異常を経験します。^{[106] [107]} KCNJ6によってコードされるもう一つの内向き整流性K ⁺チャネルGirk2を破壊する変異は、小頭症、狭い鼻梁、高口蓋、重度の全身性リポジストロフィー（脂肪組織の生成不全）を含むケッペン・ルビンスキー症候群を引き起こす。 ^[108] KCNJ6はダウン症候群の危険領域にあり、この領域を含む重複は頭蓋顔面および四肢の異常につながり、この領域を含まない重複はダウン症候群の形態学的症状につながらない。^{[109] [110] [111] [112]電位依存性カリウムチャネルである}KCNH1の変異は、テンプル・バライター症候群（別名ツィンメルマン・ラバンド）を引き起こす。テンプル・バライター症候群の一般的な特徴には、手足の爪と指骨の欠損または形成不全、関節不安定性などがある。 KCNH1の変異に関連する頭蓋顔面の欠陥には、口蓋裂または高口蓋、両眼開離、耳の異形、鼻の異形、歯肉肥大、歯数の異常などがある。^{[113] [114] [115] [116] [117] [118] [119] [過剰な引用]}

電位依存性Ca ²⁺チャネルであるCaV1.2の変異はティモシー症候群を引き起こし、重度の不整脈（QT延長）に加えて合指症、およびアンダーセン・タウィル症候群に類似した頭蓋顔面欠損（口蓋裂または高口蓋、小顎症、耳低位、合指症、短指症）を引き起こします。^{[120] [121]}これらのチャネル病はまれですが、機能的なイオンチャネルが発達に重要であることを示しています。さらに、一部のイオンチャネルを標的とする抗てんかん薬の子宮内曝露も、口唇裂などの出生異常の発生率の増加を引き起こします。^{[122] [123] [124] [125] [126] [過剰な引用]}イオンチャネルの遺伝的および外因的な破壊の両方の影響は、発達における生体電気シグナル伝達の重要性についての洞察を与えます。

生体電気勾配の最もよく理解されている役割の 1 つは、創傷治癒中に利用される組織レベルの内因性電界です。創傷関連電界を研究することは困難です。なぜなら、これらの電界は神経パルスや筋肉の収縮と比較すると弱く、変動が少なく、即時の生物学的反応を示さないためです。振動マイクロ電極とガラスマイクロ電極の開発により、創傷が実際に測定可能な電流と電界を生成し、重要なことに、それを持続させることが実証されました。^{[41] [127] [60] [128] [129] [130]}これらの技術により、角膜と皮膚の創傷における創傷電界/電流のさらなる特徴付けが可能になり、これらの電気現象の積極的な制御を示唆する、活発な空間的および時間的特徴が示されます。たとえば、創傷電流は常に創傷端で最も強く、徐々に増加して、損傷後約 1 時間でピークに達します。^{[131] [132] [62]}糖尿病動物の創傷では、創傷電界が著しく損なわれています。^[133]創傷電流/電場の発生と制御のメカニズムを理解することで、より良い創傷治癒のために電気的側面を操作するための新しいアプローチが明らかになると期待される。

創傷部の電界はどのようにして生成されるのでしょうか。上皮はイオンを能動的にポンプで送り出し、差別的に分離します。たとえば、角膜上皮では、Na ⁺と K ^{+ が}涙液から細胞外液へと輸送され、Cl ^{− は}細胞外液から涙液へと輸送されます。上皮細胞はタイトジャンクションによって接続され、主要な電気抵抗バリアを形成し、上皮全体に電気勾配、つまり上皮経電位 (TEP) を確立します。^{[134] [135]}あらゆる創傷で起こるように、上皮バリアが破壊されると、上皮シート内のタイトジャンクションによって確立された高い電気抵抗を突破する穴が開き、上皮が局所的に短絡します。そのため、TEP は創傷でゼロに低下します。しかし、創傷のない上皮細胞では創傷端を超えて（通常 1 mm 未満）正常なイオン輸送が継続し、創傷から正電荷の流れが促進され、創傷に陰極を置いた状態で安定した横方向の電界（EF）が確立されます。皮膚も TEP を生成し、皮膚創傷ができると、上皮バリア機能が回復して創傷での短絡が終了するまで、同様の創傷電流と電界が発生します。創傷電界がイオン輸送を刺激または阻害する薬理学的薬剤で操作されると、創傷電界もそれぞれ増加または減少します。角膜創傷では、それに応じて創傷治癒が早まったり遅くなったりします。^{[131] [132] [136]}

電界は創傷治癒にどのような影響を与えるのでしょうか。創傷を治癒するには、創傷周囲の細胞が創傷に向かって一方向に移動して成長し、欠損部を覆いバリア機能を回復する必要があります。創傷治癒に重要な細胞は、創傷で測定されるのと同じ強度の電界を印加すると非常によく反応します。あらゆる種類の細胞と損傷後の反応は、生理学的電界の影響を受けます。これらには、上皮細胞の移動と分裂、神経の発芽と伸長、白血球と内皮細胞の移動が含まれます。^{[137] [138] [139] [140]}最もよく研​​究されている細胞挙動は、電界内での上皮細胞の方向性のある移動、つまり電気走性です。上皮細胞は負極（カソード）に向かって方向性を持って移動します。創傷では、負極は上皮内の内因性ベクトル電界の電界極性であり、創傷の中心を指します（正から負へ）。角膜上皮細胞、皮膚のケラチノサイト、および他の多くの種類の細胞は、数mV mm ⁻¹という低い電界強度でも方向性のある移動を示します。^{[141] [142] [143] [144]}単層 上皮細胞の大きなシート、および重層多層上皮細胞のシートも方向性のある移動を示します。^{[132] [145]}このような集団的な動きは、生体内での創傷治癒中に起こることとよく似ており、細胞シートが創床に集団で移動して創傷を覆い、皮膚または角膜のバリア機能を回復します。

細胞がこのような微小な細胞外電界をどのように感知するのかは、まだほとんど解明されていない。最近の研究では、細胞が微小な生理学的電界を感知し反応する仕組みの根底にある遺伝的、シグナル伝達的、構造的要素が特定され始めている。これらには、イオンチャネル、細胞内シグナル伝達経路、膜脂質ラフト、細胞膜成分の電気泳動などが含まれる。^{[146] [147] [148] [149] [150] [151] [152] [引用過剰]}

20世紀初頭、アルバート・マシューズは刺胞動物のポリプの再生とポリプと匍匐茎の表面電位差との相関関係を明らかにし、逆流を及ぼすことで再生に影響を与えたという独創的な研究を行った。アメディオ・ヘルリッツカは、師であるデュ・ボア＝レイモンドの創傷電流の足跡をたどり、電流が再生の初期段階で役割を果たし、おそらく細胞増殖を開始するという理論を立てた。^[153]マーシュとビームズは、内因性の電場を無効にする電場を使用して、驚くべきことに双頭のプラナリアを生成し、さらに体の主要な極性を完全に反転させ、頭があった場所に尾が生えるようにした。^[154]これらの種となる研究の後、生体電気が損傷を感知し、再生を引き起こすか、少なくとも再生の主要な役割を果たすという考え方が、数十年にわたって今日まで変化してきた。潜在的な説明としては、静止電位（主にVmemとTEP）があり、少なくとも部分的には、検出する準備ができている休眠中のセンサー（アラーム）と、局所的な損傷に反応する準備ができているエフェクター（トリガー）である可能性があります。^{[127] [155] [156] [12]}

1960年代後半、埋め込み型バイメタルロッドを用いた電気刺激による非許容性カエルの脚再生が比較的成功したことを受けて、^[157]両生類の四肢再生の生体電気細胞外側面が、その後の数十年間に広範囲に解析された。超高感度振動プローブの開発と応用装置の改良により、決定的な記述的かつ機能的な生理学的データが可能になった。^{[41] [158]} 切断は必ず皮膚駆動の外向き電流と、その結果生じる横方向の電界によって創傷部位に陰極が配置されることにつながる。最初は純粋なイオン漏出だが、やがて活性成分が発生し、イオン移動体がブロックされると通常、再生が阻害される。生体模倣の外因性電流と電界を使用することで、部分的な再生が達成され、通常、組織の成長と神経組織の増加が含まれた。逆に、内因性電流と電界を阻止または元に戻すと、再生が阻害される。^{[60] [159] [158] [160]}両生類の四肢再生に関する研究やヤツメウナギや哺乳類の関連研究 ^{[161] を}骨折治癒の研究^{[162] [163]}や試験管内研究^[132]と組み合わせると、再生に寄与する遊走細胞（ケラチノサイト、白血球、内皮細胞など）や成長細胞（軸索など）は陰極（損傷元の部位）に向かって電気走性を示すという一般則が導かれた。これと一致して、陽極は骨の再生障害や破骨細胞吸収で起こるように、組織吸収や変性と関連している。^{[162] [160] [164]これらの努力にもかかわらず、哺乳類における顕著なエピモルフィック再生の可能性は、再生促進生体電気状態を駆動できる環境を提供するウェアラブルバイオリアクターの使用[165] [166]}や電気刺激の継続的な取り組みなど、将来の取り組みの主要なフロンティアのままです。 ^[167]

最近の分子生物学的研究では、アフリカツメガエルのオタマジャクシの尾の再生にはプロトンとナトリウムの流れが重要であることが確認されており、[ 12 ^{] [168] [169]}、通常は再生しないさまざまな状況でも、分子遺伝学的、^[170]薬理学的、^[171]または光遺伝学的^[172]方法によって尾全体（脊髄、筋肉などを含む）の再生が引き起こされることが示されています。プラナリアでは、生体電気機構の研究により、幹細胞の挙動の制御、^[173]リモデリング中のサイズ制御、^[174]前後極性、^[175]および頭部の形状が明らかになっています。^{[69] [176]}ギャップジャンクションを介した生理学的シグナル伝達の変化により、Dugesia japonica に双頭の線虫が発生します。驚くべきことに、これらの動物は、ギャップジャンクションを阻害する試薬が組織からなくなってから数か月経った後も、将来の再生ラウンドで双頭として再生し続けます。^{[177] [178] [179]}ゲノム編集を行わずに動物が再生する解剖学的レイアウトのこの安定した長期的な変化は、体パターンのエピジェネティックな継承の一例であり、野生型とは異なる遺伝的解剖学的変化を示すプラナリア種の唯一の利用可能な「系統」でもあります。^[180]

細胞が通常緊密に協調している活動から解剖学的構造へと逸脱すると、がんが発生します。したがって、細胞の成長とパターン形成を協調させる重要なメカニズムである生体電気が、がんや転移に関係する標的であることがよくあるのは当然のことです。^{[181] [182]}実際、ギャップ結合が発がんと進行に重要な役割を果たしていることは長い間知られていました。^{[183]​​ [184] [185]}チャネルはがん遺伝子として作用する可能性があるため、新しい薬剤の標的として適しています。^{[3] [93] [183]​​ [186] [187] [188] [189] [190] [191] [192] [過剰な引用]}両生類モデルにおける最近の研究では、静止電位の脱分極が正常細胞の転移行動を誘発することが示されている。 ^{[193] [194]}一方、過分極（イオンチャネルの誤発現、薬物、または光によって誘導される）は、ヒト癌遺伝子の発現によって誘導される腫瘍形成を抑制できる。^[195]静止電位の脱分極は、初期の腫瘍部位を非侵襲的に検出できる生体電気シグネチャであると思われる。^[196]診断手段としての生物医学的文脈における癌の生体電気シグネチャの改良は、この分野の可能な応用の1つである。^[181]興味深いことに、極性の両価性（マーカーとしての脱分極と治療としての過分極）により、概念的には、膜分極の正常化に基づいて、早期腫瘍の検出と治療を同時に行うように設計されたセラグノスティック（治療と診断を組み合わせた造語）アプローチを導き出すことが可能になった。^[195]

イオンチャネル開口薬/遮断薬、および優勢なイオンチャネルの誤発現を様々なモデル種で使用した最近の実験では、生体電気、特に電圧勾配が幹細胞の挙動を指示するだけでなく^{[197] [198] [199] [200] [201] [202] [過剰な引用]}、大規模なパターン形成も指示することが示されています。^{[29] [203] [204]}パターン形成の合図は、細胞静止電位、または Vmem の空間勾配によって媒介されることが多く、これはいくつかの既知のメカニズムによってセカンドメッセンジャーカスケードと転写変化に変換できます。これらの電位は、イオンチャネルとポンプの機能によって設定され、発達コンパートメント（等電位細胞場）を確立するギャップ結合接続によって形成されます。^[205]ギャップ結合とイオンチャネルはどちらもそれ自体が電圧感受性であるため、細胞群は豊富なフィードバック機能を備えた電気回路を実行します。生体内での発達的生体電気ダイナミクスの出力は、プラナリアの頭の数^[179] 、カエルの発達における顔の形^[99]、ゼブラフィッシュの尾の大きさ^[103]などの大規模なパターン形成決定を表します。内因性生体電気プレパターンの実験的変調により、体の部位（腸など）を完全な目に変換したり、^[89]再生以外の状況でオタマジャクシの尾などの付属肢の再生を誘導したり、 ^{[172] [171] [170]正常なゲノムにもかかわらず、}扁形動物の頭の形状と内容を他の種の扁形動物に適したパターンに変換したりすることが可能になりました。 ^[176]最近の研究では、さまざまな遺伝的および薬理学的に誘発された奇形性の下での胎児の脳の欠陥を修復するための生体電気状態をターゲットとする予測的介入を特定するために、生理学的モデリング環境が使用されていることが示されています。^{[90] [101]}

生命は究極的には電気化学的な営みであり、この分野の研究はいくつかの最前線に沿って進んでいる。第一に、生体電気信号がどのように生成されるか、細胞膜の電圧変化がどのように細胞の行動を制御するか、生体電気信号の遺伝的およびエピジェネティックな下流ターゲットは何かを理解する還元的プログラムである。生体電気変化を遺伝子発現の変化に変換するいくつかのメカニズムはすでに知られており、その中には、セロトニンや酪酸、電圧感受性ホスファターゼなど、細胞を通過する小さなセカンドメッセンジャー分子の移動の生体電気制御が含まれる。^{[206] [207]また、} Notch、BMP、FGF、HIF-1αなど、電圧シグナル伝達の多数の遺伝子ターゲットも知られている。^[128]このように、単一細胞内の生体電気シグナル伝達の近位メカニズムは十分に理解されるようになりつつあり、光遺伝学^{[80] [172] [4] [208] [209] [過剰な引用]}や磁気遺伝学^[210]の進歩がこの研究プログラムを促進し続けています。しかし、より困難なのは、生体電気ダイナミクスの特定のパターンが、大規模なパターン制御（複雑な解剖学的構造の再生と発達）を実現するアルゴリズムの制御にどのように役立つかを理解するための統合プログラムです。細胞の感覚知覚と意思決定を調査する新興分野^{[211] [212] [213] [ 214] [ 215] [216] [過剰な引用]}における生体電気と化学シグナル伝達の統合は、将来の研究の重要なフロンティアです。

生体電気変調は、個々の細胞のアイデンティティを設定するだけでなく、複雑な形態形成とリモデリングを制御することが示されている。さらに、この分野におけるいくつかの重要な結果は、生体電気回路が非局所的であることを示している。つまり、体の各部位は、かなり離れた場所にある生体電気イベントに基づいて決定を下す。^{[101] [104] [105]}このような非細胞自律的なイベントは、生体電気制御の分散ネットワークモデルを示唆している。^{[217] [218] [219]}生体電気的に活性な組織における空間情報処理を理解するには、新しい計算および概念パラダイムの開発が必要になる可能性がある。原始的認知と非従来型計算の分野からの結果が、生体電気コードを解読するプログラムに関連していることが示唆されている^{[218] [220] [69]}。最後に、バイオメディカルとバイオエンジニアリングの分野では、創傷部位に電圧調整試薬を送達するためのウェアラブルバイオリアクター^{[166] [165]や、先天性欠損の修復[90]}と再生修復のためのイオンチャネル調整薬（一種の電気薬）^[171]などのアプリケーションの開発が進められている。合成生物学者も同様に、生体電気回路をハイブリッド構造に組み込み始めている。^[221]

表1:パターン形成に関与するイオンチャネルとポンプ

表2:パターン形成に関与するギャップ結合

表3:イオンチャネルがん遺伝子