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| 臨床データ | |
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| 商号 | ゼリット |
| その他の名前 | 2′,3′-ジデヒドロ-2′,3′-ジデオキシチミジン |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a694033 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | >80% |
| タンパク質結合 | 無視できる |
| 代謝 | 腎臓からの排出（約40％） |
| 消失半減期 | 0.8～1.5時間（成人の場合） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| NIAID 化学データベース |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.169.180 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ４ |
| モル質量 | 224.216 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
スタブジン（d4T ）は、ゼリットなどのブランド名で販売されており、 HIV/AIDSの予防と治療に使用される抗レトロウイルス薬です。[4]一般的に、他の抗レトロウイルス薬との併用が推奨されています。[4]針刺し事故やその他の潜在的な曝露後の予防に使用される場合があります。 [4]ただし、第一選択の治療薬ではありません。[4]経口投与されます。[4]
一般的な副作用としては、頭痛、下痢、嘔吐、発疹、末梢神経障害などがあります。[4]重篤な副作用としては、高乳酸血症、膵炎、肝臓肥大などがあります。 [4]妊娠中の使用は一般的に推奨されません。[4]スタブジンは、ヌクレオシド類似体逆転写酵素阻害剤（NRTI）クラスの薬剤です。 [4]
スタブジンは1966年に初めて記載され、1994年に米国での使用が承認されました。[5]ジェネリック医薬品として入手可能です。[4]
医療用途
スタブジンはHIV-1感染症の治療に使用されますが、治癒薬ではありません。通常、初期治療としては推奨されません。[6]スタブジンは、職場（針刺しなど）でウイルスに接触した後、または感染した血液やその他の体液への曝露によってHIV-1感染症を発症するリスクを軽減することもできます。[7]感染をより適切に制御し、HIV合併症を軽減するために、常に他のHIV治療薬と組み合わせて使用されます。[8]
世界保健機関（WHO）は、スタブジンの毒性レベルが高いため、段階的に使用を中止することを推奨しています。この薬を使用する必要がある場合は、副作用の発生を減らすために低用量を使用することが推奨されていますが、2015年のコクランレビューでは、高用量と低用量のレジメンの間に明確な利点は見つかりませんでした。[9]
妊娠と授乳
スタブジンは動物実験で胎児に影響を及ぼすことが実証されているが、ヒトを対象とした研究ではデータが得られていない。[2]したがって、妊婦にスタブジンを投与する場合は、胎児への潜在的な害よりも潜在的な利点の方が大きい場合のみにすべきである。さらに、スタブジンとジダノシンを他の抗ウイルス剤と併用した妊婦で致命的な乳酸アシドーシスが報告されている。[2]
疾病管理予防センターは、母乳を介したHIV感染のリスクを避けるため、HIVに感染した母親は乳児に母乳を与えないように推奨している。[10]また、スタブジンが動物の母乳に移行するという証拠もあるが、人間の母乳に関するデータは入手できない。[2]
子供たち
スタブジンは、出生から思春期までHIVに感染した小児に安全に使用できます。副作用と安全性プロファイルは成人と同じです。[2]
お年寄り
65歳以上のHIV感染成人におけるスタブジンの使用に関するデータはない。しかし、65歳以上の12,000人のうち30%が末梢神経障害を発症した。[2] さらに、高齢者は腎機能が低下している可能性が高いため、毒性の副作用を発症する可能性が高くなります。[11]
有害事象
一般的な副作用[2]
重篤な副作用[2]
これらの重篤な副作用の発現については、患者が監視されます。末梢神経障害の発現は用量依存的であることが示されており、薬剤の投与を中止すれば解消される可能性があります。進行したHIV-1疾患の患者、末梢神経障害の病歴のある患者、または神経障害に関連する他の薬剤を服用している患者は、この副作用をより頻繁に発現します。[2]
スタブジンは実験室試験で遺伝毒性があることが示されていますが、臨床用量では発がん性はありません。高用量で投与すると、高乳酸血症、 骨密度(BMD) の低下、四肢脂肪の減少、トリグリセリドの増加が認められました。また、抗ウイルス薬の中で最も脂肪異栄養症を引き起こす可能性が高く、このため、先進国のほとんどの患者にとって適切な治療とは見なされなくなりました。
タイの研究によると、HLA-B*4001は、どの患者がスタブジン関連脂肪異栄養症を発症するかを予測し、スタブジンの投与を回避または投与期間を短縮するための遺伝子マーカーとして使用できる可能性がある。[12]
インドなどの資源の乏しい環境では、スタブジンは依然として第一選択薬として使用されています。末梢神経障害の発症または妊娠の場合にのみ、次の選択肢であるジドブジンに変更されます。治療未経験の患者における用量漸増の安全性と有効性は報告されていません。持続的なウイルス抑制がみられる患者でのみ報告されています。これらの知見は、ウイルス量が多いART未経験患者に使用されるスタブジンには一般化されていません。
2009年11月、世界保健機関（WHO）は「スタブジン（d4T）は長期にわたる不可逆的な副作用があるため、各国で使用を段階的に廃止するよう勧告する。スタブジンは低コストで広く入手できるため、発展途上国では依然として第一選択薬として広く使用されている。ジドブジン（AZT）またはテノホビル（TDF）は毒性が低く、同等の効果を持つ代替薬として推奨されている」と述べた。[13]
作用機序
スタブジンはチミジンのヌクレオシド類似体です。細胞キナーゼによってリン酸化されて活性三リン酸になります。スタブジン三リン酸は、天然基質であるチミジン三リン酸と競合することで、HIV の逆転写酵素を阻害します。逆転写酵素は、ウイルスが自身の遺伝物質を宿主の DNA に挿入するために RNA の DNA コピーを作成するために使用する酵素です。DNA 鎖に組み込まれると、スタブジン三リン酸はDNA 複製を終了させます。
薬物動態
吸収：スタブジンは吸収が速く、経口バイオアベイラビリティも良好です（F = 0.86）。[8]
分布：スタブジンは血液中のタンパク質に結合しない。[8]
代謝：スタブジンのクリアランスは肝臓代謝による影響は最小限である。酸化とグルクロン酸抱合により微量の代謝物が生じる。[8]
排泄：スタブジンは大部分が尿中に排泄され、ほとんどが未変化体のままである。[8]
薬物相互作用
ジドブジンはスタブジンの細胞内リン酸化を阻害する可能性があるため、同時使用は推奨されません。他の抗 HIV 薬にはこの特性はありません。
スタブジンはタンパク質に結合せず、主要なシトクロムP450アイソフォームを阻害しません。したがって、これらの経路で代謝される薬物やタンパク質に結合する薬物との重大な薬物相互作用は起こりそうにありません。[8]
歴史
スタブジンは1960年代にジェローム・ホロウィッツによって初めて開発され、当初はD4Tと名付けられました。 [14] 1980年代にエイズが流行したとき、イェール大学のウィリアム・プルソフらはスタブジンの抗HIV特性を発見しました。[15]
1990年、イェール大学はHIV治療薬スタブジン（d4T）の使用に関する特許を取得し、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社に「ゼリット」というブランド名で同薬を製造する独占的ライセンスを供与した。[15]それ以来、スタブジンはHIV治療の重要な薬となった。しかし、その高価さ（年間1600ドル以上）のため、ゼリットは発展途上国の感染者には入手困難であった。国境なき医師団（MSF）は、南アフリカで患者1人あたり年間40ドルでスタブジンを販売する意思のあるインドの製造業者を見つけた。しかし、イェール大学が南アフリカでスタブジンの特許を取得しており、インドのジェネリック医薬品製造業者にライセンスを発行したがらなかったため、この取引は決裂した。学生たちは国境なき医師団の側に立ち、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社に圧力をかけ、南アフリカでのスタブジンの価格を下げるか、ジェネリック医薬品製造業者に特許ライセンスを発行するよう求めるというアイデアでイェール大学にアプローチした。この問題が公表された後、ブリストル・マイヤーズスクイブ社は南アフリカではスタブジンの特許を執行せず、サハラ以南のアフリカではゼリットを年間55ドルで販売すると発表した。[16]
スタブジンは、1992年に米国食品医薬品局（FDA）によって並行承認のステータスを与えられた最初の薬剤であり、これにより、FDAは承認前に患者にスタブジンを提供することが許可されました。スタブジンは、FDAの迅速承認プロセスで申請されました。このプロセスを通じて、スタブジンの有効性は、臨床エンドポイントではなく、代替マーカーであるCD4に対する効果によって測定されました。FDAは、 CD4細胞数の増加が、この薬剤がエイズおよびHIV感染に対してどれほど効果的であるかを示す指標であると結論付けました。スタブジンは、1994年6月27日にFDAによってエイズおよびHIV感染の治療薬として承認された4番目の薬剤でした。承認後も、この薬剤の臨床的利点を評価するための研究が続けられました。臨床的利点の兆候がない場合、迅速承認は取り消される可能性があります。[17]
2018年、マイラン製薬はスタブジン20mg、30mg、40mgカプセルの製造を中止した。[18]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
- ^ abcdefghi 「スタブジンカプセル」。デイリーメッド。 2019 年 9 月 21 日。2020 年10 月 13 日に取得。
- ^ 「Zerit EPAR」。欧州医薬品庁（EMA） 2018年9月17日。 2020年10月13日閲覧。
- ^ abcdefghij 「Stavudine Monograph for Professionals - Drugs.com」。www.drugs.com。2016年11月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年11月9日閲覧。
- ^ Fischer J、Ganellin CR (2006)。アナログベースの創薬。John Wiley & Sons。p. 505。ISBN 97835276074952017年9月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ 「性行為、注射薬物使用、またはその他の非職業的HIV曝露後の抗レトロウイルス曝露後予防に関するガイドラインの更新—米国、2016年」(PDF)。米国疾病管理予防センター。Annals of Emergency Medicine。 2016年11月20日時点のオリジナルからアーカイブ(PDF) 。 2016年8月11日閲覧。
- ^ 「HIV-1感染成人および青少年における抗レトロウイルス剤の使用に関するガイドライン」（PDF）。成人および青少年に対する抗レトロウイルスガイドラインに関するパネル。米国保健福祉省（HHS）。2016年7月14日。 2016年11月1日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年8月11日閲覧。
- ^ abcdef 「Zerit（スタブジン）カプセルおよび経口液剤用粉末の処方情報」（PDF）。プリンストン、ニュージャージー州：ブリストル・マイヤーズスクイブ。2012年12月。2017年1月31日時点のオリジナルよりアーカイブ（PDF） 。
- ^ Magula N、Dedicoat M (2015年1月)。「HIV感染者に対するスタブジンの低用量と高用量の比較」。コクラン・データベース・オブ・システマティック・レビュー 。1 ( 1 ) : CD007497。doi : 10.1002/14651858.CD007497.pub2。PMC 10862382。PMID 25627012。
- ^ 「妊婦、乳児、小児 | 性別 | グループ別HIV | HIV/AIDS | CDC」www.CDC.gov。2016年11月15日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年11月15日閲覧。
- ^ 「FDA 業界向けガイドライン: 高齢者人口」(PDF)。米国食品医薬品局。1994 年 8 月。2016年 9 月 14 日時点のオリジナルよりアーカイブ(PDF) 。
- ^ Wangsomboonsiri W、Mahasirimongkol S、Chantarangsu S、Kiertiburanakul S、Charoenyingwattana A、Komindr S、他 (2010 年 2 月)。「スタブジン含有抗レトロウイルス療法を受けたタイの HIV 感染患者における HLA-B*4001 と脂肪異栄養症の関連性」。臨床感染症。50 (4): 597–604。doi : 10.1086/ 650003。PMID 20073992 。
- ^ 「健康を改善し、感染を減らし、命を救うための新たなHIV勧告」世界保健機関。2009年11月30日。2010年1月18日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ “Jerome Horwitz Obituary”. Telegraph.co.uk . 2016年11月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年11月6日閲覧。
- ^ ab Prusoff W (2001年3月19日). 「The Scientist's Story」.ニューヨーク・タイムズ. ISSN 0362-4331. 2016年11月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年11月6日閲覧。
- ^ 「医薬品の製造には特許がいくつ必要か? 後続の医薬品特許と大学のライセンス」ミシガン州電気通信技術法レビュー。17 (1): 299–336。2010年9月。
{{cite journal}}:不明なパラメータ|authors=は無視されました (ヘルプ) - ^ 「FDAがスタブジン（d4T）を承認 | ニュース | AIDSinfo」。AIDSinfo。2016年11月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年11月6日閲覧。
- ^ 「スタブジン」。FDAに報告された中止。米国食品医薬品局（FDA）。2018年4月30日。
