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| 名前 | |
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| IUPAC名
3β-ヒドロキシルプ-20(29)-エン-28-酸
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| 体系的なIUPAC名
(1 R ,3a S ,5a R ,5b R ,7a R ,9 S ,11a R ,11b R ,13a R ,13b R )-9-ヒドロキシ-5a,5b,8,8,11a-ペンタメチル-1-(プロプ-1-エン-1-イル)イコサヒドロ-3a H -シクロペンタ[ a ]クリセン-3a-カルボン酸 | |
| その他の名前
ベツリン酸
マリン | |
| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.006.773 |
| EC番号 |
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パブケム CID
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| ユニ |
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| プロパティ | |
| Ｃ３０Ｈ４８Ｏ３ | |
| モル質量 | 456.711 グラムモル−1 |
| 融点 | 316～318 °C (601～604 °F; 589～591 K) |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ベツリン酸は、抗レトロウイルス、抗マラリア、抗炎症作用を持つ天然の五環式トリテルペノイドであり、さらに最近ではトポイソメラーゼ阻害による抗癌剤としての可能性も発見されています。[1]それはいくつかの種の植物の樹皮に見られ、主に白樺( Betula pubescens ) [2]の名前の由来となっており、ブラケット菌Fomitopsis betulinaと同じですが、ベル ツリー ( Ziziphus mauritiana )、セルフヒール ( Prunella vulgaris )、熱帯の食虫植物Triphyophyllum peltatumやアンシストロクラドゥス・ヘイネアヌス、カキノキ科のディオスピロス・ロイコメラス、テトラセラ・ボイビニアナ、ジャンブル（Syzygium formosanum）、[3]花マルメロ（Pseudocydonia sinensis、旧Chaenomeles sinensis KOEHNE）、[4]ローズマリー、[5] およびPulsatilla chinensis。[6]
抗腫瘍活性
1995年、ベツリン酸はヒト黒色腫の選択的阻害剤として報告されました。 [ 7 ]その後、試験管内およびモデルシステム内でヒト神経芽腫のアポトーシスを誘導することが実証されました。[ 8 ] 一時期、国立がん研究所の迅速介入開発プログラムの支援を受けて医薬品開発が行われていました。[2] また、ベツリン酸は試験管内で神経外胚葉性腫瘍（神経芽腫、髄芽腫、ユーイング肉腫[9]）および悪性脳腫瘍[3] 、 [10]卵巣癌[3] 、ヒト白血病HL-60細胞[6]、悪性頭頸部扁平上皮癌SCC25およびSCC9細胞株に対して活性があることがわかりました。[11] 対照的に、乳がん、大腸がん、小細胞肺がん、腎細胞がんなどの上皮性腫瘍やT細胞白血病細胞は、ベツリン酸による治療に全く反応しなかった。[9]
ベツリン酸の乳がんに対する抗がん剤としての効果は、カンナビノイド受容体に依存していることが判明しています。ベツリン酸はCB1 拮抗薬およびCB2 作動薬として作用します。[12]
作用機序
ベツリン酸の作用機序に関しては、その抗増殖性およびアポトーシス誘導メカニズムについてはほとんどわかっていない。神経外胚葉性腫瘍細胞では、ベツリン酸誘導アポトーシスはカスパーゼ活性化、ミトコンドリア膜の変化およびDNA断片化を伴う。[9] [11]カスパーゼは不活性なプロ酵素として生成され、タンパク質分解によって活性型に加工される。これらのプロテアーゼは、カスパーゼが自身および互いを活性化するタンパク質分解カスケードで協力することができる。カスパーゼカスケードの開始は、カスパーゼ活性化 DNA 分解酵素 (CAD) などのエンドヌクレアーゼの活性化につながる可能性がある。活性化後、CAD は DNA 分解に寄与する。 [11]ベツリン酸はミトコンドリアに直接作用してアポトーシスを誘導し、シトクロム c の放出 をもたらし、それが今度は「下流」のカスパーゼ活性化を制御する。[11]ベツリン酸は、ベツリン酸誘導性アポトーシスの分子メカニズムが異なるため、 CD95およびドキソルビシン媒介アポトーシス に対する耐性を回避する。
ベツリン酸誘導性アポトーシスにおけるp53の役割は議論の的となっている。フルダは、ベツリン酸処理では野生型p53の蓄積が検出されなかったのに対し、ドキソルビシン処理後は野生型p53タンパク質が大幅に増加したことから、アポトーシスのp53非依存メカニズムを示唆した。 [9]この示唆はライソバの研究によって裏付けられている。[13]一方、リーバーは、ベツリン酸がヒト転移性黒色腫に対してp53を増加させることによって部分的に阻害効果を発揮すると示唆した。[14]
この研究では、C8161転移性黒色腫細胞に対するベツリン酸の優先的なアポトーシス効果も実証され、非転移性C8161/neo 6.3細胞よりもDNA断片化と増殖停止が大きく、生存能力の喪失が早いことが示された。 [14] ベツリン酸を他の治療法と比較したところ、Zucoはベツリン酸の効力がドキソルビシンの10%未満であり、ドキソルビシン耐性細胞株を含む黒色腫細胞株および非黒色腫細胞株に対してin vitro抗増殖活性を示した。ヒト正常皮膚芽細胞株では、ベツリン酸の毒性はドキソルビシンの半分から5分の1であった。[3] 同じヒト黒色腫転移由来の2つのクローンに対して2つの異なる効果（細胞毒性と細胞増殖抑制）を誘発するベツリン酸の能力は、この薬剤に耐性のあるクローンが従来の細胞毒性薬よりも発生する可能性が低いことを示唆している。さらに、ドキソルビシンと比較して効力が低いにもかかわらず、ベツリン酸は腫瘍細胞に選択的であり、正常細胞に対する毒性は最小限であるようです。[3]ベツリン酸のメラノーマ細胞株に対する効果は、原発性メラノサイトに対する成長阻害効果よりも強力です。[15]ベツリン酸とγ線照射を組み合わせた研究では、明らかに相加効果が示され、それらの作用機序が異なることが示されました。[15]
ベツリン酸のC-3エステル化は、ローヌ・プーラン（現サノフィ・アベンティス）が特許を取得したHIV-1成熟阻害剤であるベビリマットの発見につながった。しかし、薬力学的特性が不良であったため、臨床開発は中止された。[16]
化粧品への使用
ベツリン酸は抗酸化添加剤として大いに注目されています。ベツリン酸を含むクリームは、皮膚のDNA損傷を引き起こす可能性のある反応性の高いラジカルに効果があることが証明されています。さらに、ベツリン酸は紫外線などの電離放射線の影響を打ち消すことができます。このため、ベツリン酸は日焼け止めや日焼け止めクリーム、またアンチエイジング目的のクリームに最適な添加剤です。[17]
生合成
サッカロミセス・セレビシエは、スクアレン 2,3-エポキシドを中間体として、メバロン酸経路からベツリン酸を生成するように改変されている。アセチルCoA は、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoA 還元酵素(HMGR) と二官能性ファルネシル二リン酸ファルネシルトランスフェラーゼおよびスクアレン合成酵素(ERG9)の使用、および NADPH の NADP +への酸化によってスクアレンに変換される。これは、スクアレンモノオキシゲナーゼ(ERG1)によってさらに酸素化されてスクアレン 2,3-エポキシドになる。これは、シロイヌナズナのルペオール合成酵素(AtLUP1)によってルペオールに環化される。最終的に、ルペオールはCatharanthus roseus P450モノオキシゲナーゼ（CrAO）を介してNADPHからNADP +への酸化によりベツリン酸に変換されます。 [18]
抗がん剤誘導体
ベツリン酸とその類似体の将来の臨床開発における大きな不都合は、血清やバイオアッセイに使用される極性溶媒などの水性媒体への溶解性が低いことである。この水溶性の問題を回避し、薬理学的特性を高めるために、多くの誘導体が合成され、細胞毒性活性が評価された。ある研究では、C-20 修飾により細胞毒性が失われることが示されている。別の研究では、-COOH 基の存在が重要であることが実証されており、これは、ルペオールやメチルベツリネートなど、この位置で置換された化合物は、ベツリン酸よりもヒト黒色腫に対する活性が低かったためである。さらに、一部の C-28 アミノ酸と C-3 フタル酸誘導体は、選択毒性と水溶性が向上し、癌細胞株に対してより高い細胞毒性を示した。Chatterjeeらは、Cunninghamella種を用いた微生物変換によりベツリン酸の 28-O-β-D-グルコピラノシドを得たが、Baglin らは、有機合成により得られた。この配糖体はヒト黒色腫（MEL-2）およびヒト大腸腺癌（HT-29）細胞株に対して有意な試験管内活性を示さなかったことから、細胞毒性を維持するためにカルボン酸機能が重要であることが確認された。最近、Gauthierらは、ヒト癌細胞株に対して非常に強力な試験管内抗癌活性を示すベツリン酸の3- O-配糖体シリーズを合成した。[19]
参照
参考文献
- ^ Chowdhury AR、Mandal S、Mittra B、Sharma S、Mukhopadhyay S、Majumder HK (2002 年 7 月)。「ベツリン酸、真核生物トポイソメラーゼ I の強力な阻害剤: 阻害段階、主要な官能基の特定、およびより強力な誘導体の開発」。Medical Science Monitor。8 ( 7): BR254–65。PMID 12118187 。
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