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BBSomeは、一次繊毛の生合成、恒常性維持、鞭毛内輸送（IFT）に作用するタンパク質複合体である。 [1] BBSomeは、繊毛膜上のGタンパク質共役受容体（GPCR）などのカーゴタンパク質やシグナル分子を認識し、一次繊毛との間の輸送を助ける。[2] [3]一次繊毛は、アンテナのように機能する非運動性微小管突起であり、多くの種類の細胞に見られる。[4] [2]一次繊毛は、細胞の生存を助けるためにさまざまな環境シグナルを受信する。一次繊毛は、光子を化学シグナルに変換する光受容体であるロドプシンを集中させることで光子を検出したり、一次繊毛表面に嗅覚受容体を集中させることで匂い物質を検出したりすることができる。 [5]一次繊毛は、細胞の発達やシグナル伝達においても重要な役割を果たしている。[1]一次繊毛にはタンパク質を作る手段がないため、BBSomeは繊毛への、繊毛からの、繊毛内の必須タンパク質の輸送を助けます。[1] BBSomeが運ぶ貨物タンパク質の例には、スムースエンド（ヘッジホッグシグナル伝達経路の構成要素）、多嚢胞性タンパク質1（PC1）、およびソマトスタチン受容体（Sstr3）、メラニン凝集ホルモン受容体1（Mchr1）、神経ペプチドY2受容体などのいくつかのGタンパク質共役受容体（GPCR）が含まれます。[6] [7]
BBSomeは、BBSタンパク質の変異によって引き起こされる繊毛症にちなんで、バルデ・ビードル症候群（BBS）タンパク質と名付けられた異なるサブユニットからなる8つのタンパク質複合体です。 [4] [2]現在[時点？ ]では、BBSomeを形成するかBBSomeと相互作用する24のBBS遺伝子産物が発見されています。[8] BBSomeに関連しないいくつかのBBSタンパク質（BBS11、BBS13、BBS15、BBS16、BBS19-24）はまだ広範囲に研究されていません。[7]最大かつ最も安定したBBSomeコア複合体内のタンパク質は、BBS1、BBS4、BBS5、BBS8、BBS9、およびBBS相互作用タンパク質BBIP1（BBS18としても知られています）です。[4] [2] BBIP1はBBSomeとの相互作用に不可欠な役割を担っており、BBSと診断された患者ではレベルが低下していることから、18番目のBBS遺伝子として提案されています。[4] [2] [6] BBS2とBBS7もBBSome内にありますが、より緩く関連しているため、コア複合体から除外されています。[1]その他のBBSome関連タンパク質は、より多くのIFT要件を持つ高次生物に見られます。たとえば、BBS6、BBS10、およびBB12は、脊索動物でCCT/TRiC（シャペロニン含有テイルレス複合体ポリペプチド1/テイルレス複合体ポリペプチド1リング複合体）とシャペロニン複合体を形成し、ATP依存的にBBSomeの組み立てを制御および監視する働きをします。[8] [7] BBS3はArl6（ARF様6）と関連し、繊毛膜へのBBSomeのリクルートを助けます。[8] [9] BBS7はLZTFL1（ロイシンジッパートランザクション因子様1）と相互作用して、BBSomeの一次繊毛への進入を制御します。[8] BBSomeは、 COPI、COPII、クラスリンコートと比較して類似した構造と機能を持ち、タンパク質輸送におけるこれらの小胞形成複合体の機能との類似性を示しています。[10]すべてのBBSタンパク質は遺伝学的に高度に保存されており、一次繊毛の生合成と鞭毛内輸送（IFT）における重要性を示しています。
BBSomeは、カーゴタンパク質を鞭毛内輸送（IFT）機構に結び付け、モータータンパク質ダイニンとキネシンの助けを借りて、構造成分と受容体を一次繊毛の先端から基部へ（順行性輸送）、そして繊毛微小管に沿って逆行性輸送（逆行性輸送）に輸送する。[2] [11]繊毛はタンパク質を合成できないため、繊毛内での生合成、維持、シグナル伝達には、モーター、IFT-AおよびIFT-Bサブ複合体、およびカーゴタンパク質を介したIFT経路が必要である。[12] BBSomeは、繊毛基部でのIFT複合体の組み立てと安定化を支援し、双方向の動きを仲介し、これらすべてがIFTの成功を支えている。[1] [12] IFT-Aは逆行性IFTを制御し、IFT-Bは順行性輸送を制御する。[12] DYF-2は、BBS1とともに機能し、逆行輸送に備えてBBSomeとIFT複合体の相互作用を安定化するタンパク質である。[12]機能しないBBSomeタンパク質を持つ変異体では、IFT-BはIFT-Aと会合できず、これはIFT機構を組み立てるBBSome機能を示している。[12] Caenorhabditis elegansを用いた実験では、GFPタグ付きIFT-Bタンパク質複合体を調べ、IFTターンアラウンドが阻害された生物の一次繊毛の先端におけるIFT-Bの蓄積を調べた。[12]欠陥のある（Dyf）C. elegans変異体では、BBSomeとIFT粒子の解離が見られ、BBSタンパク質が繊毛基部に蓄積し、通常の順行輸送が行われるが、BBSomeがないため繊毛の先端にIFT-B成分が蓄積する。[12]
BBS遺伝子発現は心臓、血管、腎臓組織の非繊毛細胞で観察されており、BBSome機能のパラメータは、細胞膜受容体の局在、遺伝子発現、細胞分裂など、単なる一次繊毛タンパク質輸送以外の細胞プロセスにまで広がっています。[7] BBS7やBBS4などの他のBBSタンパク質が核に入り、BBS7の場合はリングフィンガータンパク質2（RNF2）と相互作用してその転写を制御するという発見は、BBSomeが遺伝子発現にも関与している可能性があるという概念を裏付けています。[13]この遺伝子発現の役割がBBSomeのタンパク質輸送機能とは別のものであるかどうかはまだ明らかではありません。[7]
発見
これは、マクサンス・ナチュリー、アレクサンダー・ロクテフ、および他の数人の共同研究者によって、2007年に行われた哺乳類細胞内のBBS4を含む複合体の生化学的精製を用いた研究で発見されました。[4] [2]研究者らは、細胞質の中心小体衛星と繊毛の膜の両方にBBSomeが局在すること、IFTに関するBBSomeの重要性、および中心小体衛星を介して繊毛に送達されるメカニズムを特定しました。[4]彼らは、BBSomeは、PCM-1との結合により特定のタンパク質を中心体に運ぶ細胞質顆粒である中心小体衛星によって基底小体に輸送されると仮説を立てました。[4]彼らは、BBSomeを輸送するための中心小体衛星の使用は、BBSomeの活動を基底小体に限定するためにシャペロンのような方法で機能することを提案しました。[4]研究者らは、BBS4が中心小体サテライトのコアコンポーネントであるPCM-1と相互作用し、タンパク質を中心体に運ぶのを助けていることに気付きました。[4] [2]次に、BBSomeはPMC-1から解離し、基底小体または一次繊毛内でその機能を果たします。[4]研究者らは、この複合体が7つのタンパク質（BBS1、BBS2、BBS4、BSS5、BBS7、BBS8、およびBBS9）で構成されていると考えました。[4]彼らはまた、 βプロペラドメインとBBS1/BBS2/BBS7の相互作用のサブユニット、TPR（テトラトリコペプチドリピート）領域とBBS4/BBS8 、BBS3/Arl6、およびシャペロニンのような機能を持つBBS6/BBS10/BBS12の関係を発見しました。[4]彼らは、BBS9 が BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS8 など他のいくつかのサブユニットと相互作用することに気づき、複合体の中心に位置していると提案しました。[4]彼らはまた、BBSome 機能が、基底小体に局在し、BBSome タンパク質 BBS1 を引き付けるタンパク質である Rabin8 にどのように関連しているかに注目しました。 [4]科学者たちは次に、脂質結合で機能する BBSome の領域を決定するために BBS5 に注目し、ホスホイノシチドの結合が繊毛形成に不可欠である可能性があることに注目しました。 [4] Arl6 の結晶構造により、BBSome がアクティブな場合 (Arl6 が結合している場合)、BBSome サブユニットの高解像度の構造情報を収集できるようになりました。[14]平均 3.8 Å の高解像度クライオ電子顕微鏡を使用して複合体の全体構造を表示しましたが、解像度が限られているため正確な原子モデルを作成できませんでした。[1]原子モデルを用いて複合体の約80％のみを記述することができた。[1]タンパク質複合体の発見は比較的最近のことなので、その機能メカニズムについてはまだ不明な点が多い。BBSome を必要とする繊毛膜タンパク質の正体、複合体の分子および/または酵素活性、BBSome に含まれない BBS タンパク質の特定の機能、その他多くの疑問に答えるには、BBSome とは何か、どのように機能するかを完全に理解する必要がある。[要出典] [現在? ]
構造と組織
組み立て
BBSome は、BBS7、BBS シャペロニン、および CCT/TRiC 複合体の会合から始まり、さらにサブユニットが結合できる足場として機能することから、順次組み立てられると考えられています[誰が？ ]。[15] BBS2 と BBS7 が最初に結合します。[15] BBS2 と BBS7 は、ショウジョウバエなどの特定の種では欠損しており、このことから、高等生物では、BBSome の積荷や膜結合機能に直接関係しているというよりも、BBSome を組織化する上でより重要である可能性があると考えられています。[1]次に、BBS9 がコア複合体に追加され、続いて BBS5 と BBS8 が追加されます。[7]
コア構造
BBIP1（別名BBS18）は、複合体の中心に位置する最小のサブユニットです。[1]このタンパク質ドメインは、BBS4およびBBS8サブユニットの2つの超らせん状（TPR）ドメインを通り抜けます。これらのドメインは垂直に配置され、イオン相互作用によって安定化されています。 [ 1] BBS18ドメインは一緒になって、BBSome複合体のバックボーンとして機能するY字型のレイアウトで他の2つのサブユニットをクランプします。[1]これはBBSomeの安定性と組み立てに不可欠であり、特にBBS4とBBS8間の相互作用を安定化させます。[1] BBS8には、精製されたBBSome間で異なるドメイン内のループがあり、このことから、このドメインがBBSomeの組織特異的な活性に関与している可能性があると考えられています。[1] BBS18のC末端ヘリックスは、貨物認識に最も関連のあるドメインであるBBS1のガンマアダプチン耳（GAE）ドメインとも緩く相互作用し、複合体の構造にも役立ちます。[1] [2]次に、BBS1はN末端βプロペラドメインをBBS4 TPRスーパーヘリックスのN末端に結合し、この接続は疎水性相互作用によって安定化されます。[1] BBS4ドメインとBBS8ドメインに巻き付き、C末端GAEドメインをBBS8のTPRドメインに結合します。[1] BBS9は、N末端βプロペラドメインをBBS8のTPRスーパーヘリックスのN末端に結合させ、同様ですが相互的な方法で会合します。[1]次に、BBS9はBBS4とBBS1の一部を巻き付き、C末端GAEをBBS1のGAEドメインに結合します。[1] BBS9はBBS1と相互作用してコア複合体内に開いた領域を作り、BBS1がBBS4およびBBS8サブユニットを包み込むことを可能にする。[1] C末端ドメインは互いに相互作用し、βプロペラドメインは複合体の外側を向いてBBS4およびBBS8のTPRドメインと相互作用する。[1] Q439H、Q445K、またはL518Pなどの特定の病原性変異は、BBS8、BBS9、およびBBS1ドメイン間の相互作用を妨害し、サブユニットの不適切な関連付けと機能しないBBSomeを引き起こす可能性がある。[17] [18]適切に組み立てられたBBSomeの必要性は、タンパク質複合体の機能に対するサブユニット間の相互作用の重要性を強調している。
BBS5には、繊毛の生合成に必須であると考えられているホスホイノシトール3リン酸（PI3P）とホスファチジン酸（PA）などのホスホイノシトールに結合できる2つのプレクストリン相同性（PH）ドメインがあります。 [19]これらのPH領域は、BBS9のβプロペラとも相互作用します。[1] BBS5はコア複合体とより緩く関連しているように見え、これは、結合したホスホイノシトールを介してBBSomeが膜と接触し、繊毛内のBBSomeの輸送を制御することを支援している可能性が高いという示唆につながりました。[1]複合体の片側にあるBBS5は繊毛膜への結合を可能にし、複合体の反対側にあるArl6結合側はカーゴを結合できます。[1] BBS5が特に天然精製BBSomesに存在しないという発見は、それがホスホイノシチドおよびPAに結合できる唯一のBBSサブユニットではない可能性があることを明らかにしています。[1]単離されたすべてのBBSomesにBBS2、BBS7、およびBBS5が存在しないことは、これらのサブユニットがBBSomeの機能のすべての段階で必要ではない可能性が高いことを示しています。[1]
関連タンパク質
掲示板3
BBS3はArl6と協力して膜へのBBSomeのリクルートメントと繊毛への出入りを制御します。[7] [20] BBS3がGTPに結合すると、BBS1のN末端βプロペラに結合することができます。BBS17はBBS3を基底小体へ促進するのにも役立ち、今度は繊毛への順行性IFTに利用できるBBSomeの量を制御します。[7] [21]
アル6
Arl6は、BBSomeを繊毛膜にリクルートするのに役立つARF（ADPリボシル化因子）様GTPaseです。[8] [9]これは、COPI/COPIIおよびクラスリンコートのArf1およびSar1に相当します。 [10] BBSome複合体は、BBS9のC末端ヘアピンとBBS1のβプロペラで相互作用するBBS2とBBS7を持つ構造から始まり、複合体の上部にローブを形成してBBS1サブユニットのArl6結合部位をブロックします。[23]これは、IFT制御に必要でないときのBBSome複合体の形成です。BBSomeが必要な場合、BBS2とBBS7のドームが移動して、膜関連GTPase Arl6の結合とBBSomeの活性化を可能にします。[1] [2] Arl6はBBSomeを膜にリクルートし、繊毛貨物タンパク質の認識に機能するが貨物の積載には直接関与しないBBS1の周辺N末端βプロペラドメインに結合します。[1] [2]この形状の変化により、顕著に陽性であるBBSomeの領域が膜に近くなり、複合体が負に帯電した繊毛膜に結合するのに役立ちます。[1]このコンフォメーションにより、BBS5以外のすべてのBBSomeユニットが寄与する主に負の領域が複合体の中心に露出するようになります。[1] 3つの主要な負に帯電した領域は、BBS1のGAEドメインがBBS9の5αドメインに接触する場所、BBS18ドメインにαヘリックスがあるBBSomeコアの深部、およびBBS1 βプロペラのαヘリックスにグルタミン酸およびアスパラギン酸残基の濃度が高い場所にあります。 [1] BBSome構造の複雑さ、特に結合認識部位の複雑さは、複合体の結合関係と活性の特異性を示しています。この形成された領域は、正に帯電したシグナル伝達配列を持つカーゴタンパク質の結合を促進します。芳香族残基と塩基性残基で構成されるこれらの正に帯電したドメインは、主に第3細胞内ループと繊毛GPCRのC末端ドメインに位置しています。[24]正に帯電した配列の位置は、カーゴタンパク質の認識にも不可欠なBBS1の近くにあります。[1]
ラビン8/ラブ8
Rabin8は、一次繊毛における繊毛形成に必要なRab8のグアニンヌクレオチド交換因子である。 [4] [2] [25] RabファミリーGTPaseは通常、小胞のドッキングと標的への結合を促進することで小胞輸送を支援する。[25] Rabin8は基底小体の局在化を助け、繊毛形成とゴルジ体から来る小胞とのRab8の会合を促進し、GTPのRab8への結合を容易にすることで標的複合体の結合を助ける。 [25] BBSome、具体的にはBBS1サブユニットとRabin8のC末端との相互作用は、ゴルジ体を出る小胞を繊毛の基部へ向けるRabin8のGEF活性を助けると考えられている。[25] GTP分子に結合したRab8は繊毛に入り、繊毛膜の拡張を促進する。[25] Rab8-GTPの産生を阻害すると、ゼブラフィッシュなどの生物でBBS症状が発生する可能性があります。[25]
医療用途
BBSomeの活性は最近、一次繊毛輸送以外のシステムにも拡大され、腎臓、神経、血管、心臓の発達、調節、機能と関連付けられています。[7] BBS遺伝子の発現は、血圧、心血管機能、腎活動に関連するさまざまな組織で確認されています。[7] BBS遺伝子の変異は、バルデ・ビードル症候群も引き起こします。繊毛BBSomeは肥満レベルに影響を及ぼし、腎組織の繊毛BBSomeは腎臓の健康に影響を及ぼし、神経BBSomeは血圧の調節に重要な役割を果たし、血管細胞と心臓細胞のBBSomeも動脈圧と心臓の発達に影響を及ぼす可能性があります。[26] [27] [28]これらの影響はすべてBBS患者に見られますが、BBS遺伝子多型は、BBSのない患者の血圧、体重、その他の心血管因子の合併症と関連している可能性があります。[29] [30]
バルデ・ビードル症候群
バルデット・ビードル症候群は常染色体劣性疾患で、10万人に1人の割合で発症し、BBIP1以外のBBS遺伝子のホモ接合変異が原因です。 [4] [2] [1]これらの変異は多くの場合、BBSomeの誤った形成につながり、それが貨物輸送とIFT調節に影響を及ぼします。[6]この変異の結果は、失明から難聴、嗅覚の欠如まで多岐にわたります。[4] [2]視覚障害には、光知覚障害、重度の白内障、または網膜ジストロフィーが含まれます。[6]症状には肥満も含まれ、これはBBS患者で観察されているLDLコレステロールの増加、 HDLレベルの低下、およびCペプチド濃度の上昇に関連している可能性があります。[7] [2]一次繊毛はヘッジホッグシグナル伝達経路に必要です。この経路は脊椎動物の胚発生に重要な役割を果たし、手足や指の発達に直接影響を及ぼします。[4] [31] 7つのBBSタンパク質のいずれかの変異によって生じる機能しないBBSomeはヘッジホッグ経路を阻害し、軸後多指症（余分な指が手や足の外側に発生する）または指が正常よりも短い短指症を引き起こします。 [6] [8] [32]その他の潜在的な症状には、腎不全、網膜色素変性症、行動障害、性腺機能低下症などがあります。[6] [2] BBSと診断された患者の80％に、既知の19のBBS遺伝子のいずれかの変異が存在し、BBS1遺伝子のM390R位置の単一のミスセンス変異が、この遺伝子の変異の約80％を占めています。[2] [33]残りの20％は病気と診断されていますが、病気を引き起こす突然変異の原因を特定するために分子診断が必要です。[6]ある研究では、BBSの病歴を持つ450家族で全ゲノム配列決定を行いました。[6] DNAサンプルのエクソンを取得し、ハイスループットシーケンスを行い、ヒト参照ゲノムと整列させ、一塩基多型呼び出しを行いました。[6]被験者の約15％はBBS遺伝子に突然変異がありませんでした。しかし、残りの割合の被験者にはナンセンス、フレームシフト、スプライス、ミスセンス、およびインフレーム欠失変異である。[6]機能しないBBSomeにつながる主な変異は、BBSomeの8番目のサブユニットをコードするp.Leu58*と呼ばれるBBIP1遺伝子のナンセンス変異であった。[6]バルデ・ビードル症候群は、高血圧やその他の心血管合併症とも関連している。[7]
肥満
BBSome機能不全は、BBSのマウスモデルおよびヒトにおいて肥満を引き起こすことが示されている。[34] レプチンは、摂食行動を監視するために脂肪組織から放出されるホルモンである。[35] BBSome、具体的にはBBS1は、レプチン受容体（LebRb）のC末端細胞質受容体と相互作用して、それらを細胞膜に輸送することが示された。[4] [2] [7] BBS患者で観察される最も一般的なBBS1変異であるM390Rという変異は、BBS1がLepRbと相互作用する可能性を大幅に低下させた。[7] [34]これにより、食欲、食物摂取量、およびエネルギー出力に影響を与えるLepRbの表面発現の量が減少した。[7] BBS10は、LepRbの翻訳を増加させ、その分解を減少させることにより、LepRbの安定性を促進することも確認された。[7] BBS17は、レプチン感受性に関連して、LebRb活性化Stat3転写因子の調節に機能することが判明した。[7]このレプチンの発現と調節のシステムは繊毛から独立したBBSome経路であり、この複合体の多様で未知の用途を示しています。機能しないBBSomeを持つマウスで行われた研究では、特定の視床下部ニューロンでレプチンシグナルを伝達できないことがわかりました。[4] [2]この実験で使用されたマウスは、環境シグナル伝達のために繊毛に輸送できるレプチン受容体が不足していたため、研究期間中に体重が増加しました。[4] [2] BBSomeはインスリン受容体も輸送するため、BBSomeの機能が不十分だとインスリン受容体の発現が低下し、シグナル伝達が低下します。[36]これにより、BBS患者のグルコース代謝の欠陥、インスリン抵抗性、および糖尿病の増殖が起こります。[36]
腎機能
一次繊毛はネフロンのほとんどの細胞と腎臓の内腔にある上皮細胞の頂端表面に観察されており、これがBBSome機能と腎臓の活動との関連につながっています。[7] BBS2を除くすべてのBBSタンパク質変異は、BBSシャペロニン遺伝子の変異に起因するより重篤な腎疾患を伴う腎機能障害を引き起こします。[37] [38] [39] BBSと診断された人の約82％に、何らかの形の腎不全の症状が見られます。[7]内皮細胞の繊毛は、腎臓への血流を監視します。[7] BBSomeの機能障害は、一次繊毛の短縮と上皮のターンオーバーと修復の低下につながり、さまざまな嚢胞性腎疾患、体外へのクレアチンの処理能力の低下、および高血圧の発症としばしば同時に起こる老廃物の濾過不能につながります。[40] [38] [41] [42] BBS欠乏症により生じる腎異常は、透析や腎移植につながる深刻な医学的問題を引き起こす可能性がある。マウスでBbs4遺伝子をノックアウトした研究では、尿の生成が減少し、ナトリウムと血中尿素窒素濃度が増加し、糸球体嚢胞の発症につながった。[26]
心臓血管関係
BBSomeは心臓の発達と維持にも関連付けられており、特にレニン-アンジオテンシン系で機能しており、BBS患者に多く見られることからそうである。[7] [4] BBSomeとの関連で研究されている様々な欠陥には、拡張型心筋症、大動脈弁狭窄症、心室中隔肥大がある。[7] BBSomeは左右パターン形成や正しい心臓ループにも関連しており、BBSome機能の欠陥は心内膜逆位やランダムな心臓ループにつながる。[7] SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体を監視するBBS6の関与を見ると、このBBSタンパク質、および潜在的に他のタンパク質がBBSのない患者の心臓病につながる兆候が示されている。[7] [26]血管平滑筋におけるBBSomeの存在は血管反応性に影響を及ぼし、血圧の調節に重要な役割を果たしていることがわかっている。[7] [21] BBSの人は、BBS遺伝子変異のない人に比べて高血圧を発症する可能性が約8倍高く、BBS10をコードする遺伝子の変異では血圧がより劇的に上昇します。[7] [43]実際、BBS2を除くすべてのBBSタンパク質の変異は、ある程度の高血圧につながります。[37]高血圧は、人口の約1％を占めるヘテロ接合性BBSキャリアにも見られます。[44] BBS遺伝子欠失を持つマウスを対象とした研究では、BBSome活性の変異または欠陥が高血圧などの心血管系の問題につながる可能性があることが示されています。[27] [45] BBS3、BBS4、およびBBS6欠失を持つマウスでは血圧の上昇が見られましたが、BBS2欠失を持つマウスでは見られませんでした。[40] [37] [46]これらのマウスは腎臓交感神経活動の増加も示されており、交感神経系と高血圧を共通に結びつけ、BBSome機能不全を結びつけている。[46]マウスモデルを用いて、Bbs1遺伝子の欠失による平滑筋細胞のBBSome活性機能不全が血管機能、血圧、動脈硬化に及ぼす影響を解析した研究が行われた。[21]結果は、腸間膜動脈のエンドセリン1誘導収縮の増強により、血管輪の収縮性が高まり、動脈硬化が増加することを示した。[47] Bbs1変異を持つマウスの大動脈輪では、アセチルコリンにさらされると血管弛緩反応が起こり、大動脈の脈波速度が上昇する。[21]この欠失により大動脈の血管アンジオテンシノーゲン遺伝子の発現が増加し、レニン-アンジオテンシン系が活性化され、大動脈の硬化につながる。[47]死亡原因の上位に心臓病が多く見られることから、BBSome機能と心臓の健康との関係をさらに理解する必要性が高まっている。[編集] [要出典]
ニューロン中に存在するBBSomeは、人の健康に幅広い影響を及ぼす可能性があります。特に研究されている方法の1つは、ニューロンBBSomeの血圧調節に対する影響です。この研究では、通常のニューロンでBbs1を欠失したマウスと、LRb（レプチン受容体）の長いシグナル伝達形式を特異的に放出するニューロンを調べました。[28]研究者らは、通常のニューロンとLRbニューロンでBbs1を欠失したマウスでは、対照マウスと比較して、心拍数の増加を伴わない血圧の交感神経上昇と、より高い腎交感神経活動（SNA）に気付きました。[28] BBS遺伝子の欠失によるSNAの上昇と体重増加はすべて、マウスの高血圧の発症に寄与しました。[48] [28]高血圧はBBS患者によく見られる症状であり、BBS患者の死亡の主な原因であるため、どのように発症するかを理解することが重要です。[49]研究者らは、IFT-B複合体の重要なタンパク質であるIFT88遺伝子の欠失も体重増加を示したが、血圧や交感神経反応には影響がなかったことを発見し、繊毛形成におけるBBSomeの関与が観察された症状の原因ではないことを示した。[34] [28] [50]
さらなる変異
BBSomeの構造と構成は種や細胞の種類によって異なり、特定の細胞にさまざまな影響を及ぼすさまざまな変異を引き起こします。BBS1およびBBS10遺伝子の変異は、ヨーロッパ系の患者の約70％に見られます。[7]繊毛症バーデルト・ビードル症候群を引き起こすBBSome機能不全のない人でも、BBS遺伝子の一部の差異または小さな変異により、肥満や高血圧などこの疾患の特定の症状が見られることがわかっています。[7]研究されている特定の変異の1つは、BBIP1遺伝子産物の発現におけるp. Leu 58*変異です。この変異は、BBS18をBBS1に結び付けるヘリックスを除去します。[1]これによりBBSomeの組み立てに機能不全が生じ、繊毛輸送以外のシステムに有害な影響を与える可能性があることが示されています。[6] BBS17/LZTFL1またはBBS3/Arl6遺伝子の変異は、BBSomeの組み立てには影響を及ぼさずに、繊毛へのタンパク質の輸送に有害な影響を及ぼすことが示されている。[6]ゼブラフィッシュはBBSの機能と変異を研究するために使用されてきた。科学者がRab8変異をコードするmRNAを1細胞ゼブラフィッシュ胚に注入して、Rab8-GTP産生とBBSの重要性に関する研究が行われた。[25]これらの変異は、ヒトの結節に類似し、臓器の側性の逆転に寄与するクッパー小胞の異常をもたらす。 [51]機能しないBBSomeは、クッパー小胞を覆う一次繊毛の欠陥につながる。クッパー小胞は、胚発生中のゼブラフィッシュの脳、心臓、腸の左右非対称性を規定する複合体である。[52] BBSome機能の欠如は、メラニンを合成し含む細胞小器官であるメラノソームのダイニン依存性逆行性輸送の遅延も引き起こした。 [53] [51]全ゲノム変異誘発スクリーニングを用いたC.エレガンスの研究では、dyf-2とbbs-1の2つの変異が特定され、これらは正常な順行性IFTを示したが、先端の欠陥のあるIFTターンアラウンドにより逆行性輸送が妨げられた。[12]ある実験では、BBS5の産生を阻害するとクラミドモナスの鞭毛がなくなることが示された。[12]クラミドモナスのbbs4変異体を分析したところ、細胞は正常な鞭毛構造を示したが、IFT輸送に欠陥があることが研究者らによって発見された。[12]
参考文献
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