アクアソーム

アクアソームは、セラミックコア、オリゴマーコート、および充填された生化学的に活性な分子の 3 つの層で構成された自己組織化ナノ粒子薬物キャリア システムです。アクアソームは、特定の治療効果を達成するために標的薬物送達に使用され、生体適合性、生分解性、安定性を備えています。その構造により、アクアソームは数種類の基質を送達することができ、抗原、インスリン、ヘモグロビンの送達などの用途に使用できます。

アクアソームは、1996 年に Kossovsky らによって初めて研究され、抗原送達、薬物送達、ヘモグロビン送達システムへの使用が提案されました。^[2]この最初の研究では、アクアソームは自己組織化しており、新しい表面改質プロセスによって表面に薬物を固定化できると説明されました。 [2] この研究は、ポリペプチド医薬品の分子変性に対処することを目的としていました。 ^{[ 2]} Kossovsky らは、このシステムにより、薬物の分子構造を維持しながら、生物活性分子に影響を与える物理的および化学的分解剤に対抗できると示唆しました。^[2]

この最初の調査以来、アクアソームの構成と用途に関する理解が深まりました。各層が合成された後、アクアソームは三層粒子に自​​己組織化します。三層構造により、アクアソームは難溶性薬剤を制御された方法で送達および放出できます。アクアソーム内で難溶性薬剤を送達すると、その溶解度、生物学的利用能、および安定性が向上します。これらの薬剤はアクアソームの表面に吸着され、アクアソームに生理活性特性を与える第 3 層を形成します。

アクアソームは、薬剤を充填したポリ ヒドロキシオリゴマーでコーティングされたコアからなる3層構造を形成します。生化学的に活性な分子は、さまざまなファンデルワールス力、エントロピー力、イオン結合および非共有結合を介してコーティングされたコアと相互作用することができます。^[3]アクアソームの構造により、さまざまな基質（化学物質）を運ぶことができ、タンパク質やペプチドの送達と保護、遺伝子治療用途の核酸の送達などの用途が容易になります。^[1]

アクアソームの固体コアはセラミックまたはポリマー材料でできており、ナノ粒子自体の構造的安定性に寄与し、薬剤の溶解性および生体適合性の向上につながる可能性がある。 ^[1]異なるコア設計も薬剤分子の制御放出特性に影響を与えることがわかっている。一般的に使用されているコア材料は、体内で自然に発生するセラミックリン酸カルシウムである。 ^{[1]骨に含まれる} ハイドロキシアパタイトも、一般的に使用されているコア材料である。ハイドロキシアパタイトコアは、カプセル化されたB型肝炎抗原を細胞内に標的送達するのに寄与することがわかっている。^[1]

アクアソームの2番目の層は炭水化物コートで、その上に薬物が吸着されます。炭水化物は脱水保護剤として作用するため、^{[定義が必要]}ソフトドラッグの立体配座（形状）を維持する天然の安定剤として機能することが示されています。^{[1]炭水化物コートの脱水保護特性により、生化学的に活性な分子を}脱水やタンパク質の分解から保護することもできます。^[1]

アクアソームのサイズは 60 ～ 300 ナノメートルの範囲であるため、ナノ粒子薬剤キャリアとしての特徴があります。^[2]アクアソームはナノスケールであるため、表面積と体積の比率が高くなります。コアが小さいほど、表面積と体積の比率が高くなり、アクアソームの薬剤負荷容量が増加します。^[3]アクアソームは炭水化物コーティングがあるため、水のような特性があり、壊れやすい生体分子を保護して保存することができます。アクアソーム粒子のサイズは、コーティング材料用の自由表面コア粒子の利用可能性により、コアとコートの濃度の比率に応じて大きくなります。^[1]

アクアソームの三層構造への自己組織化プロセスは、非共有結合およびイオン結合と、その成分の物理化学的特性によって実現されます。リン酸カルシウムナノ粒子は、炭水化物コートが静電相互作用によってコアの表面に吸着される前に形成されます。次に、構造に層が追加されて目的のサイズが達成され、架橋ポリマーがさらなる安定化を助けます。リン酸水素二ナトリウムと塩化カルシウムの反応中に行われる超音波処理プロセスは、リン酸カルシウムを調製するためのコアの表面自由エネルギーを増加させることで、アクアソームの自己組織化プロセスに影響を与えます。この組み立てプロセスにより、特定の薬物送達アプリケーション向けのアクアソームの設計が可能になります。^[3]

アクアソームの構造は、薬物の放出制御、薬物の安定性、薬物の細胞内標的化に寄与する可能性がある。他の一般的に使用されるナノ粒子薬物送達システムには、ニオソーム、リポソーム、ベソソームなどがあり、その組成は、アクアソームと比較して、結果として得られるナノ粒子の異なる特性に寄与する。ニオソームは非イオン性界面活性剤と二重層構造で構成されており、親水性および疎水性の薬物をカプセル化することができる。リポソームはリン脂質とニオソームと同様の二重層構造で構成されており、毒性または難溶性の薬物を送達することができる。ベソソームはアクアソームに似たコアシェル構造をしているが、脂質二重層コアとポリマーシェルを含み、アクアソームはセラミックまたはポリマーコアと炭水化物コートからなる。ベソソームは、イメージング剤をカプセル化し、 MRIなどのイメージング技術を支援するために使用される。^{[4] [5]}

アクアソームの 3 つの主要ユニットは、自己組織化に従って一緒に製造されます。自己組織化は、システムのサブユニットを、ΔG として知られる利用可能なギブス自由エネルギーが最も低くなるように組織化する、熱力学的に駆動されるプロセスです。混合プロセスとしての自己組織化は、ナノメートル スケールでのサイズに対する高い精度と制御を提供し、このサイズ スケールで存在するアクアソームに特に関連しています。アクアソームの 3 つの層は、意図された機能や望ましい治療効果に応じて、さまざまな技術を使用して異なる方法で合成できます。^[1]アクアソーム製造の一般的なスキームは、ナノ結晶コアの連続合成、続いてポリヒドロキシコーティング、最後に生理活性分子の統合です。このプロセス全体を通して、選択的なフィルタリングと精製によって副産物を除去し、目的の製品を分離してさらに処理するいくつかの断続的なステップが含まれます。^[1]

アクアソームのコアは、セラミックまたはポリマー材料から作ることができます。このようなポリマーの例には、アクリレートやゼラチンが含まれます。ただし、セラミック材料は自然に発生する結晶構造によりより秩序立っているため、コアの材料タイプとして好まれることが多いです。^[1]アクアソームコアの形成に使用される最も一般的なセラミック材料には、酸化スズ、リン酸カルシウム、さらにはダイヤモンドなどがあります。セラミック材料が提供するもう1つの特性は、秩序だった表面に存在する高い表面エネルギーにより、炭水化物層の結合が強化されることです。炭水化物層の結合親和性により、セラミックコアへの結合の表面張力も低下します。 ^[2]セラミック材料を使用してナノ結晶コアで製造された最初のアクアソームは、1996年にKossovskyらによって詳しく説明されています。^[2]リン酸カルシウムセラミックナノ粒子（ブルシャイト）は、最初に溶液沈殿と超音波処理の方法によって調製されました。^[2]沈殿法は、アクアソームのコアを合成する際に最も一般的に用いられる技術であり、沈殿生成物の均質性と純度を制御できるため、コア構造の重要な設計上の特徴である。^{[1]コアが準備されると、}遠心分離によって分離され、溶液沈殿プロセスからの塩の副産物を除去するために洗浄される。最後に、洗浄されたコアはミリポアフィルターに通され、特定のサイズのコア粒子を選択的に分離する。^[2]

コアを合成し、精製した後、その表面に炭水化物層を追加します。一般的なコーティング材料は、セロビオース、クエン酸、ラクトース、スクロースなどのポリヒドロキシ オリゴマーです。^[2]この層は、吸着、分子安定性、コンフォメーション（形状）などのいくつかの薬物特性に影響を与え、脱水保護剤として機能するため、アクアソームの特性にとって重要であると思われます。^{[1] [定義が必要]}ナノ結晶コアの表面への炭水化物層の付加は、通常、インキュベーション^{[明確化が必要]}および超音波処理による受動吸着によって行われます。コアの処理と同様に、炭水化物層は遠心分離、洗浄、さらに超音波処理され、その後加熱空気乾燥されます。^[1]

最後に、目的の生理活性分子が炭水化物層に充填されます。このプロセスは通常、凍結乾燥または受動吸着によって行われ、その後完全に機能化されたアクアソームが特徴付けられます。^[1]

コア合成技術としての溶液沈殿法では、均一なサイズのナノ粒子が生成され、表面張力や結晶格子構造内の原子の充填密度などの特定の物理的特性を制御するのに有利となり得る。^[1]アクアソームのコアのナノ粒子のサイズ分布と形態を特徴付ける最も一般的な方法には、走査型電子顕微鏡（SEM）と透過型電子顕微鏡（TEM）がある。^[要出典] 2012年のKommimeniらによる研究では、研究者らはTEMを使用して、セラミック粒子が球状であり、アクアソームに許容されるナノ範囲にあることを確認した。^[6]炭水化物コーティングのサイズもSEMとTEMを使用して特徴付けることができるが、コートの存在を確認するために一般的にはフーリエ変換赤外分光法（FTIR）が利用されている。^[要出典] Kommimeniらによる研究では、 2020年には、FTIRを使用して、コアまたは糖衣のいずれかの官能基に対応するIRスペクトルバンドを分析することで、コーティングの存在を確認しました。^[6]

アクアソームに充填された生理活性薬物は、薬物の分子分類に応じてさまざまな方法で特徴付けることができます。1996年にKossovskyらは、対象とする生理活性薬物としてのインスリンの効果を研究し、免疫金標識を採用しました。この技術により、インスリンに対する炭水化物コーティングの異なる結合効率を観察することができました。^[2]

アクアソームの構造により、デュアルドラッグデリバリー、つまり2種類の薬剤を同時に送達することができます。この方法は、治療効率を高め、送達された薬剤の副作用を減らすことを目的としています。このようなシステムは、複数の疾患に苦しむ患者の治療に役立ちます。デュアルドラッグデリバリーの課題には、システムに搭載された各薬剤の放出速度を個別に制御することが含まれます。2019年のDameraらの研究では、アクアソームを使用して、 3つの治療薬（クマリン153、ワルファリン、イブプロフェン）のいずれかと組み合わせてウシ血清アルブミン（BSA）を送達し、生理活性分子と疎水性薬剤を同時に放出することができました。 ^[7] Dameraらは、アクアソームの生理活性分子層がBSAであることによってデュアルドラッグデリバリーが可能になったと示唆しました。このBSA層は疎水性治療薬と相互作用し、結合相互作用の強さが薬剤の放出挙動に影響を与えることが示されました。このように、アクアソームによる二重薬物送達は、 BSA由来のアルブミンが低アルブミン血症を治療し、追加の薬剤が疾患を治療できるため、低アルブミン血症と併存疾患を持つ患者の治療に有望であることが示されています。^[7]

アクアソームは、体全体のヘモグロビンの運搬体として研究されてきました。2002年にKhopade、Khopade、Jainが行った研究では、オリゴマー表面にヘモグロビンを付着させたアクアソームを赤血球の代用物として使用しました。この用途のアクアソームは、毒性が最小限で、80%のヘモグロビン含有量が得られ、通常の赤血球と同様に血液と酸素を供給しました。^[8]球状のハイドロキシアパタイトコアを持つヘモグロビンアクアソームは、ラットの体内で30日間酸素親和性と協同性を維持し、赤血球の溶血や血液凝固を引き起こさないことが示されており、効果的な酸素輸送体としての潜在的な能力を示しています。さらに、アクアソームはヘモグロビンの機能を維持しながら、ヘモグロビンを分解から保護しました。ヘモグロビンキャリアとしてのアクアソームの将来的な研究は、特定の標的とヘモグロビンの送達を必要とする生物医学的用途を支援するために、典型的な酸素放出特性を模倣するためにアクアソーム自体の制御された放出を研究する可能性があります。^[8]

リン酸カルシウムセラミックコアを持つアクアソームは、薬物の作用が立体構造的に特異的なインスリンなどの基質の医薬投与に有用である可能性がある。2000年にCherianらが行った研究では、吸着によってコーティングされたコアにインスリンを充填する前に、トレハロースなどの二糖類を使用してコアをコーティングした。^[9]これらのアクアソームインスリン製剤を試験するためにアルビノラットが試験対象として使用され、アクアソーム上のさまざまな炭水化物コーティング分子の効率が調査された。ピリドキサール-5-リン酸でコーティングされた粒子は、トレハロースまたはセロビオースでコーティングされた粒子と比較して、血糖値をより効率的に低下させることが示されたが、これは構造安定性の相違によるものと考えられる。^[9]これらのナノ粒子をウサギの体内でのインスリン送達に使用したところ、インスリン含有アクアソームは標準的なインスリン溶液と比較して放出が遅く、効果が持続することが実証された。^[9]ヘモグロビンを運ぶ役割と同様に、アクアソームの炭水化物層は、試験されたアルビノラットのように皮下注射されたときにインスリンを分解から保護する能力を担っている可能性があります。アクアソームはまた、膵臓からのインスリンの典型的な放出を模倣して、制御された方法でインスリンを放出することが示されました。[ 9 ^]

アクアソームベースの薬物送達の潜在的な課題は、炭水化物コートへの薬物の吸収が悪い場合のバースト放出による毒性である可能性がある。^[1]アクアソームは、特に段階的な合成のため、製剤化に費用がかかる可能性がある。アクアソームの製造中は各層の厚さを調整するために細心の注意が必要であり、アクアソームを長期間保存すると浸出や凝集が起こる可能性がある。アクアソームの生理学的課題は、血流に入ると非特異的に取り込まれ、^{[定義が必要]免疫系による}オプソニン化と貪食除去につながる可能性があることである。これを防ぐために、アクアソーム表面をポリエチレングリコール(PEG)でコーティングし、立体障害によってオプソニン結合をブロックすることができるが、アクアソームの薬物放出に対する PEG 化の影響は、臨床応用を可能にするほど十分に調査されていない。^{[1]さまざまな生理学的環境での}ポリマーの分解は、アクアソームの表面特性が薬剤の放出に直接影響するため、時間の経過とともにアクアソームの安定性と薬剤負荷を変化させる可能性があります。また、アクアソームは、一貫した製剤品質を確保することが難しいため、スケールアップや調製が困難な場合があります。臨床使用におけるアクアソームの効率と安全性の両方を証明するには、さらなる研究が必要です。^[1]

アクアソーム研究のさらなる進歩には、生体内での薬剤放出と標的化に関するさらなる調査が必要です。乾癬の治療のためのジトラノールの送達や、がんなどの炎症性疾患の治療のためのブロメラインの経口送達などの用途は、 in vitroおよびex vivoで有望な結果を示しています。しかし、このような用途は in vivo では未調査であり、臨床使用が制限されています。ヘモグロビン、ワクチン、インスリンのキャリアとしてアクアソームを使用する用途は、ラット、マウス、ウサギなどの小動物モデルで in vivo でテストされていますが、現在の文献にはより高度な動物モデルでの in vivo テストがないため、人間の病気の治療には使用できません。アクアソームは、さまざまな基質を安定化および輸送しながら、制御された薬剤放出を可能にするため、有望な薬剤送達メカニズムです。アクアソームの臨床用途を拡大する前に、アクアソームの免疫クリアランスをさらに調査し、PEG 化などの追加の表面修飾を探索し、in vivo 薬剤テストを拡大することで、現在の文献に存在するギャップを埋める必要があります。^[1]