クリプトコッカス・ネオフォルマンス

クリプトコッカス・ネオフォルマンス
クリプトコッカス・ネオフォルマンスの酵母状態
科学的分類
ドメイン：	真核生物
王国：	菌類
分割：	担子菌類
クラス：	トレメロミセス
注文：	シロキクラゲ目
家族：	クリプトコッカス科
属:	クリプトコッカス
種：	カンピロバクター・ネオフォルマンス
二名法名
クリプトコッカス・ネオフォルマンス (サンフェリーチェ)ヴイユ(1901)
同義語
サッカロミセス・ネオフォルマンス・ サンフェリーチェ（1895） フィロバシディエラ・ネオフォルマンス ・クォンチュン（1975）

クリプトコッカス・ネオフォルマンスは、 Tremellomycetes綱に属する莢膜酵母^{[1]であり、}植物と動物の両方に生息できる偏性好気性菌^[2]である。その終末型は糸状菌で、以前はFilobasidiella neoformansと呼ばれていた。酵母状態では、鳥の排泄物中によく見られる。クリプトコッカス・ネオフォルマンスは、免疫能が正常な宿主だけでなく、免疫不全の宿主にも病気を引き起こす可能性がある^{。 [1] [3]}

クリプトコッカス・ネオフォルマンスは、 1895年に初めて記載されて以来、命名法の改訂が何度も行われてきました。以前は、C. neoformans var. neoformansとC. neoformans var. grubiiの2つの変種がありました。3つ目の変種であるC. neoformans var . gattii は、後に別種のCryptococcus gattiiとして定義されました。最新の分類システムでは、これらの変種を7つの種に分けます。^[4] C. neoformans は、 C. neoformans var. grubiiを指します。以前のC. neoformans var. neoformansには、新しい種名Cryptococcus deneoformansが使用されています。C . gattii は5つの種に分けられます。^[要出典]

テレオモルフは、酵母C. neoformansの株を交配してFilobasidiella neoformansの培養物を得た KJ Kwon-Chung によって 1975 年に初めて記述されました。彼女はFilobasidium属のものと類似した担子器を観察することができ、そのためこの新属にFilobasidiellaという名前が付けられました。^[5]藻類、菌類、植物の国際命名規約の変更に伴い、同じ菌類のテレオモルフとアナモルフに異なる名前を付ける慣習が廃止され、Filobasidiella neoformans は以前の名前Cryptococcus neoformansの同義語になりました。^[要出典]

クリプトコッカス・ネオフォルマンスは典型的には酵母（単細胞）として成長し、出芽によって複製する。交配中に菌糸を作り、胞子を形成する前に菌糸の末端に担子胞子を形成する。低グルコース、低血清、5%二酸化炭素、低鉄などの宿主関連条件下では、細胞は特徴的な多糖類の莢膜を形成する。^{[6]膿性滲出液のグラム染色塗抹標本における}クリプトコッカス・ネオフォルマンスの認識は、酵母様細胞の決定的な染色を妨げる大きなゼラチン状莢膜の存在によって妨げられる可能性がある。そのような染色標本では、淡いラベンダー色の細胞質背景に刻印されたグラム陽性顆粒状封入体を有する円形細胞として、またはグラム陰性のリポイド小体として現れる可能性がある。^[7]酵母として増殖すると、クリプトコッカス・ネオフォルマンスは主に多糖類からなる顕著な莢膜を形成する。顕微鏡下では、脳脊髄液中の被膜を容易に観察するために墨汁染色が用いられる。 ^[8]インク顔料の粒子は球状の酵母細胞を囲む被膜内には入らず、細胞の周りに隙間または「ハロー」の領域が形成される。これにより、C. neoformansを迅速かつ容易に識別することができる。異常な形態学的形態はほとんど見られない。^[9]組織内での識別には、ムシカルミン染色がC. neoformansの多糖類細胞壁の特異的染色を提供する。脳脊髄液からのクリプトコッカス抗原は、感度の点でクリプトコッカス髄膜炎の診断に最適な検査と考えられているが、HIV陽性患者では信頼性が低い可能性がある。^[10]

C. neoformans（var. neoformans、現在のC. deneoformans ）の株の最初のゲノム配列は2005年に公開されました。^[11]

研究によると、チェルノブイリ原子力発電所の廃墟内に生息するC. neoformansと関連菌のコロニーは、電離放射線を代謝できる可能性があることが示唆されている。^[12]

C. neoformansによる感染症はクリプトコッカス症と呼ばれます。C . neoformansによる感染症のほとんどは肺で発生します。^[13]しかし、真菌性髄膜炎や脳炎、特にエイズ患者の二次感染はC. neoformansによって引き起こされることが多く、この真菌は特に危険です。この真菌による感染症は、免疫系が完全に機能している人ではまれであるため、C. neoformansは日和見病原体と呼ばれることがよくあります。 [ ^{1 ]}これは、宿主の食細胞を利用して体内に広がることができる通性細胞内病原体です。 ^{[14] [15] [16]}クリプトコッカス・ネオフォルマンスは、ボモサイトーシスと呼ばれる非溶解性逃避プロセスが観察された最初の細胞内病原体でした。^{[17] [18]}宿主細胞を操作するこの能力は、アメーバによる環境選択圧の結果であると推測されており、この仮説はアルトゥーロ・カサデヴァルによって「偶発的な毒性」という用語で最初に提唱されました。^[19]

ヒト感染では、C. neoformans はエアロゾル化した担子胞子の吸入によって広がり、中枢神経系に拡散して髄膜脳炎を引き起こす可能性がある。^[20]肺では、C. neoformans細胞は肺胞マクロファージによって貪食される。^[21]マクロファージは侵入した病原体を殺すために、酸化剤とニトロソ化剤を産生して敵対的な環境を作り出す。^[22]しかし、一部のC. neoformans細胞はマクロファージ内で細胞内で生存することができる。^[21]細胞内生存は、潜伏状態、分散性疾患、および抗真菌剤による根絶に対する抵抗性の基礎であると思われる。C . neoformans がマクロファージの敵対的な細胞内環境を生き延びるメカニズムの 1 つは、酸化ストレスへの応答に関与する遺伝子の発現の上方制御を伴う。^[21]

C. neoformansによる血液脳関門の通過は、髄膜炎の発症に重要な役割を果たしている。^[23]しかし、血液脳関門を通過する正確なメカニズムはまだ不明である。2014年にラットで行われた研究では、分泌型セリンプロテアーゼが重要な役割を果たすことが示唆された。^[24] メタロプロテアーゼMpr1は、血液脳関門の通過に非常に重要であることが実証されている。^[25]

減数分裂（有性生殖）は、細胞内C. neoformansのもう一つの生存要因である可能性がある。

C. neoformansの環境分離株および臨床分離株の大部分は、交配型アルファです。交配型アルファの糸は通常、半数体の核を持っていますが、二倍体化のプロセスを経て（おそらく細胞内倍加または刺激された核融合によって）、芽胞子と呼ばれる二倍体細胞を形成することがあります。芽胞子の二倍体核は、組み換えを含む減数分裂を経て、散布可能な半数体の担子胞子を形成することができます。^[26]このプロセスは、一核生物の結実と呼ばれています。このプロセスに必要なのは、細菌のrecAおよび真核生物のrad51遺伝子の保存された相同遺伝子であるdmc1と呼ばれる遺伝子です（記事recAおよびrad51を参照）。Dmc1 は、減数分裂中の相同染色体対合および DNA の二重鎖切断の修復を仲介します。^[27] C. neoformansにおける減数分裂の利点の1つは、マクロファージで産生される酸化剤やニトロソ化剤によって引き起こされるDNA損傷環境におけるDNA修復を促進することである可能性がある。^[26] したがって、C. neoformansは減数分裂プロセス、一核生物の結実を経ることができ、それが宿主マクロファージの酸化的、DNA損傷環境における組換え修復を促進し、それがその毒性に寄与している可能性がある。^[要出典]

感染は肺で始まり、血液を介して髄膜に広がり、次に体の他の部分に広がります。カプセルは貪食を阻害します。正常、糖尿病、免疫不全の宿主では、髄膜脳炎として知られる致命的な髄膜炎を含む全身感染を引き起こす可能性があります。脳内のC. neoformansの感染は、治療しないと致命的になる可能性があります。CNS（中枢神経系）感染は、クリプトコッカスと呼ばれる脳膿瘍、硬膜下液貯留、認知症、孤立性脳神経病変、脊髄病変、虚血性脳卒中として現れることもあります。クリプトコッカス髄膜炎が発生した場合、死亡率は10〜30％です。^[28]クリプトコッカス髄膜炎は、年間18万人以上の死因となっています。^[29]クリプトコッカス髄膜炎の治療を受けたHIV関連患者の1年死亡率は、低所得国では70%であるのに対し、高所得国では20～30%と推定されています。^[30]症状には、頭痛、発熱、首のこわばり、吐き気、嘔吐、羞明などがあります。診断方法には、血清クリプトコッカス抗原検査と腰椎穿刺による脳脊髄液（CSF）検査によるクリプトコッカス・ネオフォルマンスの検出などがあります。^[31]

中枢神経系に影響を及ぼさないクリプトコッカス症は、フルコナゾール単独で治療できます。

2000年には、クリプトコッカス髄膜炎の治療として、まず2週間、アムホテリシンBを0.7～1.0 mg/kg/日静脈内投与し、フルシトシンを100 mg/kg/日経口投与（患者が嚥下できない場合はフルシトシン75 mg/kg/日^{[要出典] ）した後、フルコナゾールを400～800 mg/日経口投与し10週間投与し[32]}、その後は200 mg/日を少なくとも1年間投与し、患者のCD4数が200個/mclを超えるまで投与することが推奨された^{[33] [34]。} フルシトシンはジェネリックの特許切れの医薬品であるが、2週間のフルシトシン療法の費用は約10,000米ドル^[要出典]であるため、低・中所得国ではフルシトシンが入手できない。 1970年には、アフリカでフルシトシンが利用可能でした。^[35] フルシトシンを1日200mg/kg投与すると副作用は増えますが、効果は上がりません。^[要出典]

クリプトコッカス髄膜炎の最新のWHOガイドラインでは、リポソーム化アムホテリシンBの高用量1回投与とフルシトシンおよびフルコナゾールの14日間投与が推奨されています。^{[36]新しい研究では、脳内グルコースが髄膜炎中の}C. neoformansのアムホテリシンB（AmB）耐性を誘発する可能性があることがわかり、これは真菌細胞を殺すためにより長い治療時間が必要であることを意味します。この研究では、脳内グルコースがグルコース抑制活​​性化因子Mig1を介してC. neoformansのAmB耐性を誘発することがわかりました。Mig1はAmBの標的であるエルゴステロールの生成を阻害し、イノシトールホスホリルセラミド（IPC）の生成を促進します。IPCはAmBとエルゴステロールを競合して、マウスの脳とヒトの髄液中のAmBの有効性を制限します。驚くべきことに、この研究の結果は、IPC合成酵素阻害剤オーレオバシジンA（AbA）がAmBの抗クリプトコッカス活性を高めることができることを示しました。 AbA+AmB AmBは、クリプトコッカス髄膜炎のマウスモデルにおいて、AmB+フルシトシンよりも優れた治療効果を示し、クリプトコッカス髄膜炎の治療に新たな希望をもたらす可能性がある。^[29]

アフリカでは、経口フルコナゾールを1日200mg服用することが多い。しかし、これは真菌を抑制するだけで殺すわけではないため、治癒にはつながらない。フルコナゾールを何ヶ月も服用していない患者の脳脊髄液からは、生きた真菌が増殖し続ける可能性がある。1日400mgに増量しても結果は改善しないが^{[37] 、}ウガンダとマラウイの前向き研究では、1日1200mgという高用量の方が殺菌作用が強いことが報告されている。 [ ^38]最近のシステマティックレビューによると、フルコナゾール単独療法の結果は、アムホテリシンベースの治療法よりも生存率が30%悪い。^[39]

• ウィキメディア・コモンズの Cryptococcus neoformans に関連するメディア
• サイエンス・クリエイティブ・クォータリー誌に掲載されたクリプトコッカス・ネオフォルマンスの生物学に関する優れた概要
• Cryptococcus neoformans の生物学、一般情報、ライフサイクル画像 (MetaPathogen)
• ヒト単球におけるクリプトコッカス・ネオフォルマンスの細胞内病原性の結果