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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | BMY 45594 BMS 182751 ( OC -6-43)-ビス(アセタト)アミンジクロロシクロヘキシルアミン白金(IV) |
投与経路 | オーラル |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 10 H 22 Cl 2 N 2 O 4白金 |
| モル質量 | 500.28 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
サトラプラチン（INN、コードネームJM216）はプラチナベースの抗腫瘍剤であり、以前の化学療法が無効であった進行性前立腺がん患者の治療薬として研究中であった。米国食品医薬品局の承認はまだ受けていない。[1] 1993年に医学文献に初めて記載されたサトラプラチンは、[2]経口投与可能な初のプラチナベースの化学療法薬である。[3]他の利用可能なプラチナ類似体であるシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンは静脈内投与する必要がある。
この薬は肺がんや卵巣がんの治療にも使用されています。提案されている作用機序は、この化合物ががん細胞のDNAに結合し、細胞が分裂できなくなるというものです。[4]
作用機序
提案されている作用機序は、化合物が癌細胞のDNAに結合して、細胞を分裂不能にすることである。さらに、シスプラチン耐性腫瘍細胞株の一部は、in vitro でサトラプラチン治療に感受性を示した。これは、細胞取り込みのメカニズムの変化 (例えばシスプラチンの能動輸送ではなく、受動拡散によるサトラプラチン) によるものと考えられる。
臨床開発
サトラプラチンは、いくつかの理由から、去勢抵抗性転移性前立腺がんの男性の治療薬として開発されました。投与が比較的容易であること、他のプラチナ製剤との交差耐性がないこと、前立腺がんの初期研究で臨床的利点が認められたこと、当時ドセタキセルが効かなかったこの患者集団で満たされていないニーズがあったことなどです。サトラプラチンを使用した唯一の第3相試験（SPARC試験）は、治療済みの転移性去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）を対象に実施され、プラセボと比較して進行または死亡のリスクが33％減少したことが明らかになりました。[5]しかし、全生存率に差は見られませんでした。FDAまたはEMA承認の適応症はまだ達成されていません。
サトラプラチンは、乳がん、前立腺がん、肺がんなどのさまざまな悪性腫瘍に対して臨床効果があるようです。
特に放射線療法と併用すると、肺がんや頭頸部扁平上皮がんに優れた効果があるようです。ヴァンダービルト大学の第I相研究では、放射線療法と同時にサトラプラチン10～30mgを週3回投与された頭頸部扁平上皮がん患者8名中7名が完全寛解を達成しました。[6]
副作用
サトラプラチンの毒性プロファイルはカルボプラチンに似ており、腎毒性、神経毒性、耳毒性は認められません。さらに、サトラプラチンはシスプラチンよりも忍容性が高く、投与ごとに水分補給を必要としません。やや強い血液毒性が認められます。貧血、下痢、便秘、吐き気または嘔吐、感染リスクの増加、あざ。[7]
起こりうるリスクと合併症
- 血栓: がんは血栓の発生リスクを高める可能性があり、化学療法はこのリスクをさらに高める可能性があります。血栓は、脚の痛み、赤み、腫れ、息切れ、胸痛などの症状を引き起こす可能性があります。ほとんどの血栓は、血液を薄める薬で治療できます。
- 生殖能力: サトラプラチンは人の妊娠能力に影響を与え、男性では不妊症を引き起こす可能性があります。
- 避妊薬の使用：サトラプラチンは胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。この薬を服用している間、および服用後少なくとも数か月間は効果的な避妊薬を使用することが重要です[7]
作用機序の詳細
精巣がん、膀胱がん、肺がん、頭頸部がん、子宮頸がんなど、多くのヒト腫瘍がプラチナ化合物で治療されてきました。[7]市販されているプラチナ類似体はすべて静脈内注入で投与する必要があり、これは重篤な用量制限効果のため、これらのプラチナ化合物の主な欠点の 1 つです。卵巣がんにおけるシスプラチン/カルボプラチンに対する獲得耐性は、標的 DNA に到達するプラチナの量が不十分であるか、細胞死を達成できなかったために発見されました。これらの欠点により、サトラプラチンなどの次世代プラチナ類似体が開発されました[7]
サトラプラチンはプロドラッグであり、体内で代謝されて作用型に変換されます。サトラプラチンの 2 つの極性酢酸基は薬剤のバイオアベイラビリティを高め、投与量の大部分が血流に入り、そこで代謝が始まります。分子が血流に入ると、薬剤は酢酸基を失います。この時点で、薬剤は、アミン基の代わりに 1 つのシクロヘキシルアミン基があることを除いて、シスプラチンと構造的に類似しています。薬剤はシスプラチンと構造的に類似しているため、その作用機序も非常に似ています。塩素原子が置換され、薬剤内の白金原子が DNA のグアニン残基に結合します。残念ながら、これは癌細胞だけでなく他の正常に機能する細胞にも起こり、いくつかの厳しい副作用を引き起こします。グアニン残基に結合することで、サトラプラチンは DNA の複製と転写を阻害し、その後アポトーシスを引き起こします。サトラプラチンが異なるのは、シクロヘキサミン基です。シスプラチンでは2つのアミン基が対称的であるのに対し、サトラプラチンのシクロヘキサミンはそれを非対称にし、それがこの薬剤のいくつかの特殊な特性に寄与している。[3]
シスプラチンやその他のプラチナベースの抗がん剤の大きな問題は、体がそれらに対して耐性を持つ可能性があることです。これが起こる主な方法は、損傷した DNA を修復する哺乳類のヌクレオチド除去修復経路を介して起こります。しかし、いくつかの研究では、サトラプラチンは他のプラチナ抗がん剤と比較してとらえどころがなく、分子上の異なる付加物 (シクロヘキサミン) のために DNA 修復タンパク質によって認識されないことが示されています。サトラプラチンは DNA 修復タンパク質によって認識されないため、DNA は損傷したままになり、DNA は複製できず、細胞は死に、耐性の問題は解決されます。[3]
試験管内実験では、サトラプラチンはシスプラチンよりも明確に定義された血液癌に効果的であることが示されています。MTAP欠損とBcl-2遺伝子変異は、有効性の向上を示すバイオマーカーとして特定されました。[8]
参考文献
- ^ Wheate NJ 、Walker S、 Craig GE、Oun R（2010年9月）。「臨床および臨床試験におけるプラチナ抗がん剤の現状」Dalton Transactions。39（35）：8113–8127。doi ： 10.1039 /C0DT00292E。hdl ：2123 / 14271。PMID 20593091。S2CID 205766376 。
- ^ ケランド LR、エイベル G、マッキージ MJ、ジョーンズ M、ゴダード PM、ヴァレンティ M、他。 （1993年6月）。 「ビス-アセタト-アンミン-ジクロロ-シクロヘキシルアミン白金(IV): 経口活性白金製剤の前臨床抗腫瘍評価」(PDF)。がん研究。53 (11): 2581–2586。PMID 8388318。
- ^ abc Choy H、Park C、Yao M (2008 年3月)。「経口プラチナ類似体サトラプラチンの現状と将来展望」。臨床癌研究。14 (6):1633–1638。doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR -07-2176。PMID 18347164。
- ^ サトラプラチン — スペクトラム・ファーマシューティカルズ 2007-07-04ウェイバックマシンにアーカイブ
- ^ Sternberg CN、Petrylak DP、Sartor O、Witjes JA、Demkow T、Ferrero JM、他 (2009 年 11 月)。「化学療法後に進行した去勢抵抗性前立腺癌患者に対するプレドニゾンとサトラプラチンまたはプラセボの多国籍二重盲検第 III 相試験: SPARC 試験」。Journal of Clinical Oncology。27 (32): 5431–5438。doi : 10.1200/ JCO.2008.20.1228。PMID 19805692。
- ^ Cmelak AJ、Choy H、Murphy BA、DeVore R、Bria B、Day T、他「非小細胞肺がんおよび扁平上皮細胞頭頸部がんにおける同時放射線療法によるJM-216の第I相試験」Proc Am Soc Clin Oncol . 1999 .
- ^ abcd Bhargava A、Vaishampayan UN（2009年11月）。「サトラプラチン：新世代の経口プラチナ製剤をリード」。治験薬 に関する専門家の意見。18 （11）：1787–1797。doi ： 10.1517 /13543780903362437。PMC 3856359。PMID 19888874。
- ^ Zander T、Xue J、 Markson G、Dahm F、Renner C（2022年4月）。「サトラプラチンは遺伝的に定義されたリンパ系悪性腫瘍に対して高い細胞毒性活性を示す」。抗癌研究。42 （ 4 ）：1821–1832。doi ：10.21873/anticanres.15658。PMID 35347000。S2CID 247765144 。