トリプラチンテトラニトレート

トリプラチンテトラニトレート
臨床データ
ATCコード	なし;
識別子
CAS番号	172903-00-3 ;
パブケム CID	91825660;
ケムスパイダー	34999760;
ユニ	HAJ1000ARC;
チェビ	チェビ:85611 ;
化学および物理データ
式	C 12 H 50 Cl 2 N 14 O 12 Pt 3
モル質量	1 238 .77 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 [O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.Cl[Pt-2]([NH3+])([NH3+])[NH2+ ]CCCCCC[NH2+][Pt-2]([NH3 +])([NH3+])[NH2+]CCCCCC[NH2+][Pt-2]([NH3+])([NH3+])Cl.[O-][N+]([O-])=O.[O -][N+]([O-])=O;
	インチ InChI=1S/2C6H16N2.2ClH.4NO3.6H3N.3Pt/c27-5-3-1-2-4-6-8;;;42-1(3)4;;;;;;;;;/h21-8H2;21H;;;;;61H3;;;/q;;;;4-1;;;;;;;3*+2/p-2; キー:RMFNGLHOFHJMHN-UHFFFAOYSA-L;
	（確認する）

トリプラチンテトラニトレート（rINN 、 BBR3464としても知られる）は、ヒトの癌の治療薬として臨床試験を受けたプラチナベースの細胞毒性薬です。^[1]この薬は、細胞DNAと付加物を形成し、DNAの転写と複製を阻害することでアポトーシスを誘導します。他のプラチナ含有抗癌剤には、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなどがあります。^[2]

医薬品開発

トリプラチンは、ニコラス・ファレル教授の研究室で開発された抗がん剤の多核白金錯体（PPC）に属し、1つまたは複数の白金中心がアミン配位子によって結合されています。BBR3464は1990年代半ばに特許を取得し、臨床開発とライセンス供与は当初ベーリンガー・マンハイム・イタリア社によって行われ、最終的には製薬会社のロシュ社によって行われ、臨床開発はノバスファーマ社が主導しました。前臨床試験では、シスプラチンに対して内因性または獲得性耐性を持つ癌細胞株で細胞毒性活性が実証されました。トリプラチンは、ヒト臨床試験に入った唯一の「非古典的な」白金薬（シスプラチン構造に基づかない）です。フェーズIとフェーズIIの臨床結果がまとめられています。^[3]

作用機序

トリプラチンの主な標的はシスプラチンと同様に細胞DNAです。この薬剤はDNAと新しい付加物を形成しますが、これはシスプラチンによって形成されるものとは構造的に異なります。最近では、ヘパラン硫酸プロテオグリカンと高親和性グリコサミノグリカン（GAG）結合によって媒介される細胞蓄積により、カチオン性PPCは本質的に二重機能薬剤であり、中性単核薬剤とは異なるメカニズムで作用することが示されています。^[4]

副作用

第I相試験では、28日に1回投与した場合、トリプラチン（BBR 3464）の主な用量制限毒性（DLT）は、1.1 mg/m2の用量レベルで発生した好中球減少症と下痢でした。下痢はロペラミドで治療可能でした。^[5]腎毒性がなく、尿中排泄が少ないため、水分補給なしで薬剤を使用できました。^[6]

参考文献

^ Wheate NJ、Walker S、Craig GE、Oun R（2010年9月）。「臨床および臨床試験におけるプラチナ抗がん剤の現状」（PDF）。Dalton Transactions。39（35）：8113–27。doi ： 10.1039 / C0DT00292E。hdl ：2123 /14271。PMID 20593091。
^ Farrell NP (2015年12月). 「マルチプラチナ抗がん剤。腫瘍選択性と新しい標的のための置換不活性化合物」。Chemical Society Reviews。44 ( 24 ): 8773–85。doi : 10.1039 /c5cs00201j。PMID 25951946。S2CID 5171072 。
^ Farrell NP (2012). 「プラチナ誘導体医薬品開発の進歩」. Drugs of the Future . 37 (11): 795–806. doi :10.1358/dof.2012.037.011.1830167. S2CID 75603138.
^ Tsotsoros SD、Lutz PB、Daniel AG、Peterson EJ、de Paiva RE、Rivera E、et al. (2017年2月)。「HIVNCp7標的化のための2+」。化学科学。8 ( 2 ) : 1269–1281。doi :10.1039/c6sc02515c。PMC 5355868。PMID 28451269。
^ Gourley C、Cassidy J、Edwards C、Samuel L、Bisset D、Camboni G、他 (2004 年 2 月)。「進行癌患者における 5-フルオロウラシルの長期静脈内注入と組み合わせた三核プラチナ化合物 BBR 3464 の第 I 相試験」。Cancer Chemotherapy and Pharmacology。53 ( 2): 95–101。doi : 10.1007 /s00280-003-0721-x。PMID 14605864。S2CID 19707262 。
^ Sessa C, Capri G, Gianni L, Peccatori F, Grasselli G, Bauer J, et al. (2000 年 8 月). 「BBR3464 (新規カチオン性三白金錯体) の 1 日 5 回投与スケジュールの加速滴定設計による臨床および薬理学的第 I 相試験」Annals of Oncology . 11 (8): 977–83. doi : 10.1023/a:1008302309734 . PMID 11038034.

[1] Wheate NJ、Walker S、Craig GE、Oun R（2010年9月）。「臨床および臨床試験におけるプラチナ抗がん剤の現状」（PDF）。Dalton Transactions。39（35）：8113–27。doi ： 10.1039 / C0DT00292E。hdl ：2123 /14271。PMID 20593091。

[2] Farrell NP (2015年12月). 「マルチプラチナ抗がん剤。腫瘍選択性と新しい標的のための置換不活性化合物」。Chemical Society Reviews。44 ( 24 ): 8773–85。doi : 10.1039 /c5cs00201j。PMID 25951946。S2CID 5171072 。

[3] Farrell NP (2012). 「プラチナ誘導体医薬品開発の進歩」. Drugs of the Future . 37 (11): 795–806. doi :10.1358/dof.2012.037.011.1830167. S2CID 75603138.

[4] Tsotsoros SD、Lutz PB、Daniel AG、Peterson EJ、de Paiva RE、Rivera E、et al. (2017年2月)。「HIVNCp7標的化のための2+」。化学科学。8 ( 2 ) : 1269–1281。doi :10.1039/c6sc02515c。PMC 5355868。PMID 28451269。

[5] Gourley C、Cassidy J、Edwards C、Samuel L、Bisset D、Camboni G、他 (2004 年 2 月)。「進行癌患者における 5-フルオロウラシルの長期静脈内注入と組み合わせた三核プラチナ化合物 BBR 3464 の第 I 相試験」。Cancer Chemotherapy and Pharmacology。53 ( 2): 95–101。doi : 10.1007 /s00280-003-0721-x。PMID 14605864。S2CID 19707262 。

[6] Sessa C, Capri G, Gianni L, Peccatori F, Grasselli G, Bauer J, et al. (2000 年 8 月). 「BBR3464 (新規カチオン性三白金錯体) の 1 日 5 回投与スケジュールの加速滴定設計による臨床および薬理学的第 I 相試験」Annals of Oncology . 11 (8): 977–83. doi : 10.1023/a:1008302309734 . PMID 11038034.