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| 臨床データ | |
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| 発音 | / v ɒ ˈ r ɪ n oʊ s t æ t / vorr- IN -oh-stat |
| 商号 | ゾリンザ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a607050 |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口（カプセル） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 1.8～11% [1] |
| タンパク質結合 | 約71% |
| 代謝 | 肝臓の グルクロン酸抱合およびβ酸化 CYP系は関与しない |
| 代謝物 | ボリノスタットO -グルクロニド、4-アニリノ-4-オキソブタン酸（両方とも不活性）[2] |
| 消失半減期 | 約2時間（ボリノスタットおよびO-グルクロニド）、11時間（4-アニリノ-4-オキソブタン酸） |
| 排泄 | 腎臓（無視できる程度） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.207.822 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ3 |
| モル質量 | 264.325 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
ボリノスタット（rINN）[3]は、スベロイルアニリドヒドロキサム酸 （スベロイル+アニリド+ヒドロキサム酸、略してSAHA ）としても知られ、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害する化合物のより大きなクラスのメンバーです。 ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDI）は、広範囲のエピジェネティック活性を持っています。
ボリノスタットは、メルク社によってゾリンザ（/ z oʊ ˈ l ɪ n z ə / zoh- LIN -zə）という名称で販売されており、2回の全身療法中または治療後に病気が持続、悪化、または再発した皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）患者の皮膚症状の治療薬として使用されています。 [2] [4]この化合物は、コロンビア大学の化学者ロナルド・ブレスローとメモリアル・スローン・ケタリング研究所の研究者ポール・マークスによって開発されました。[5] [6]
医療用途
ボリノスタットは、2006年10月6日に米国食品医薬品局（FDA）によってCTCLの治療薬として承認された最初のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤[7]でした。[8]
発達
1966年、シャーロット・フレンドは、マウスの赤白血病細胞の懸濁液をジメチルスルホキシド（DMSO、細胞培養の凍結によく使用される一般的な薬剤溶媒および凍結保護剤）で280ミリモル処理すると、正常な赤血球への細胞分化が起こるという観察結果を発表しました。 [9] [10]メモリアル・スローン・ケタリング研究所の研究者ポール・マークスは、コロンビア大学の化学者ロナルド・ブレスローにこれらの発見について相談し、2人は協力して、この特性を癌治療に利用するために、DMSOのより強力な類似体を開発することを決定しました。彼らの最適化プロセスは、スベロイルアニリドヒドロキサム酸とそのHDAC阻害特性の発見につながりました。[6] [11]
作用機序
ボリノスタットはヒストン脱アセチル化酵素の活性部位に結合し、ヒストン脱アセチル化酵素の活性部位に存在する亜鉛イオンのキレート剤として作用することが示されています。[12] ボリノスタットによるヒストン脱アセチル化酵素の阻害は、細胞分化を誘導するために必要な遺伝子の発現に重要な転写因子を含むアセチル化ヒストンとアセチル化タンパク質の蓄積をもたらします。[12]これはヒストン脱アセチル化酵素のクラスI、II、およびIVに作用します。
臨床試験
ボリノスタットは、CTCLと密接に関連する別のタイプのリンパ腫であるセザリー症候群の治療にも使用されています。[13]
最近の研究では、ボリノスタットは再発性多形性膠芽腫に対しても一定の活性を示し、全生存期間の中央値は5.7か月（以前の研究では4～4.4か月）であることが示唆されている。[14]ボリノスタットを他の薬剤と併用するさらなる脳腫瘍試験が計画されている。
進行性非小細胞肺癌（NSCLC）の治療にボリノスタットを加えると、奏効率の改善、無増悪生存期間および全生存期間の中央値の延長が示された。[15]
イダルビシンとシタラビンとの併用による骨髄異形成症候群に対する第II相試験[16]では有望な結果が得られました。[17]以前の第II相試験では、急性骨髄性白血病 の治療における有効性は示されませんでした。[18]
前臨床調査
ボリノスタットは、「ショックアンドキル」と呼ばれる治験治療戦略の一環として、潜在的なHIV潜伏状態逆転剤（LRA）として研究されている。 [19]ボリノスタットは、試験管内および体内の両方で、潜伏状態のHIV感染T細胞でHIVを再活性化することが示された。 [20] [21]
ボリノスタットは、 α1アンチトリプシン欠乏症[22]や嚢胞性線維症[23]の病態生理学的変化に対しても一定の活性を示している。また、最近の証拠は、ボリノスタットがまれなリソソーム脂質蓄積疾患であるニーマン・ピック病C1型（NPC1） の治療ツールになり得ることを示唆している。 [24]
アラバマ大学バーミンガム校の研究者による前臨床実験では、抗がん剤であるボリノスタット、ベリノスタット、パノビノスタットがヒトパピローマウイルス（HPV）による感染症の治療に再利用できる可能性があることが示唆されている。[25]
参照
参考文献
- ^ 「Vorinostat MSD 100 mg Hard Capsules (vorinostat) の服用中止評価報告書」(PDF) 。欧州医薬品庁。2008年10月23日。9ページ。 2016年9月15日時点のオリジナル(PDF)からアーカイブ。 2016年9月1日閲覧。
- ^ ab 「ゾリンザ（ボリノスタット）カプセル。全処方情報」（PDF）。Merck & Co., Inc.、Whitehouse Station、NJ 08889、USA 。 2016年9月1日閲覧。
- ^ 「 医薬品物質の国際一般名（INN）。推奨される国際一般名：リスト56」（PDF）。WHO医薬品情報。20 （3）：232。2006年。 2011年7月5日時点のオリジナル（PDF）からアーカイブ。 2016年9月1日閲覧。
- ^ 「進行性皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）に対するメルク社の治験薬ゾリンザが米国食品医薬品局から優先審査を受ける」（プレスリリース）。メルク社、2006年6月7日。2006年9月14日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2006年10月6日閲覧。
- ^ Lee JH, Mahendran A, Yao Y, Ngo L, Venta-Perez G, Choy ML, et al. (2013年9月). 「ヒストン脱アセチル化酵素6阻害剤の開発とその生物学的効果」.米国科学アカデミー紀要. 110 (39): 15704–15709. Bibcode :2013PNAS..11015704L. doi : 10.1073/pnas.1313893110 . PMC 3785767. PMID 24023063 .
- ^ ab Marks PA、 Breslow R (2007 年 1 月)。「ジメチルスルホキシドからボリノスタットへ: このヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の抗がん剤としての開発」。Nature Biotechnology 25 ( 1) : 84–90。doi :10.1038/nbt1272。PMID 17211407。S2CID 12656582。
- ^ 「ボリノスタット」。HDAC阻害剤ベース。
- ^ 「ゾリンザ（ボリノスタット）の投与量、適応症、相互作用、副作用など」。Medscape Reference。WebMD。2014年2月16日閲覧。
- ^ Friend C、Patuleia MC、De Harven E (1966 年 9 月)。「マウス (Friend) ウイルス誘発性白血病細胞の in vitro における赤血球成熟」。国立がん研究所モノグラフ。22 : 505–522。PMID 5923328 。
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- ^ Breslow R (2016-12-02)。「DMSO から抗癌剤 SAHA へ、薬剤設計のための異例の知的経路」。Fischer J、Childers WE (編)。Successful Drug Discovery。Weinheim、ドイツ: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA。pp. 1–11。doi :10.1002 / 9783527800315.ch1。ISBN 978-3-527-80031-5. 2022年11月18日閲覧。
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- ^ Alam MS、Getz M、Haldar K (2016 年 2 月)。「HDAC 阻害剤の慢性投与は、マウスモデルにおいて神経学的および全身性のニーマン・ピック C 型病の両方を治療する」。Science Translational Medicine。8 ( 326 ) : 326ra23。doi :10.1126/scitranslmed.aad9407。PMID 26888431。S2CID 5762569 。
- ^ 「がん治療薬がヒトパピローマウイルス感染症の治療に役立つ可能性」ScienceDaily 2018年11月30日 2018年11月30日閲覧。
外部リンク
- PDB内のタンパク質に結合したボリノスタット