WNT4欠損症

WNT4 欠損症は、女性に発症するまれな遺伝性疾患で、子宮や膣の発育不全、時には欠損を引き起こします。WNT4 欠損症は、 WNT4 遺伝子の変異によって引き起こされます。血液中のアンドロゲン濃度が異常に高く、男性の性徴の発達を開始および促進する可能性があります。これは、胸部や顔の男性型毛髪の成長として見られます。この遺伝的欠陥を持つ人は乳房が発達しますが、月経はありません。マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー症候群は、関連はあるものの別の症候群です。MRKH と最初に診断された女性の中には、後に WNT4 欠損症であることが判明した人もいます。MRKH 症候群の女性のほとんどは、WNT4 遺伝子の遺伝子変異を持っていません。月経周期が始まらないことが、WNT4 欠損症の初期の臨床的兆候である可能性があります。WNT4 欠損症は重大な心理的問題を引き起こす可能性があり、カウンセリングが推奨されます。^{[1] [2]}

WNT4 欠損症の症例報告は極めて少なく、兆候や症状の完全なリストを評価するのは困難です。より適切で包括的な関連症状の潜在的範囲を把握するためには、より多くの症例を特定する必要があります。^[3]しかし、特定され、作用機序が判明した症例からは、WNT4 欠損症を説明できる特徴的な症状がいくつか見つかりました。

• 月経が始まらない（無月経）
• 性器が不明瞭（膣が短い、子宮が著しく未発達/欠如）だが、乳房の発達や陰毛などの思春期の特徴は正常
• 不妊
• 性交を試みることの困難
• 性交時の痛み
• 血液中のアンドロゲン濃度が異常に高い状態（高アンドロゲン症）
• ニキビや、顔や胸の毛を含む男性型の毛の成長（多毛症）が発生することがあります。
• 尿路感染症や腎臓結石になりやすい

WNT4 欠損症は、女性に発症する極めて稀な疾患です。世界中で症例が極めて限られているため、正確な原因はまだわかっていません。しかし、 WNT4 遺伝子の変異によって引き起こされることはわかっています。WNT4 は、染色体 1にある WNT4 遺伝子によってコード化された分泌タンパク質です。^{[4]この遺伝子の主な機能は、女性の性分化を促進し、男性の性分化を抑制することです。WNT4 遺伝子は、}女性の生殖器系、腎臓、およびいくつかのホルモン産生腺 の形成を担う特定のタンパク質を生成するための指示を提供します。

WNT4タンパク質は、ミュラー管（副腎管とも呼ばれる）の形成を制御する上で重要です。ミュラー管は、最終的に子宮、卵管、子宮頸部、膣の上部に発達する胚の構造です。したがって、このタンパク質は卵巣の発達と卵母細胞、つまり女性の卵細胞の成長に不可欠です。^[5]

前述のように、この疾患は、ランダムな自然発生的な出来事による遺伝子の突然変異によって引き起こされる場合もあれば、常染色体優性形質として遺伝する場合もあります。優性遺伝疾患は、異常遺伝子の1つのコピーのみでその表現型特性を表現できる場合に発生します。^[3]通常の遺伝学の法則に基づくと、異常遺伝子はどちらの親からも受け継がれる可能性があり、優性特性を考慮すると、影響を受けた親から将来の子孫に遺伝子が受け継がれるリスクは、子孫の性別に関係なく50％です。た​​だし、この場合、母親は不妊であるため、子供を持つことができないため、母親から遺伝子を受け継ぐことはできません。この突然変異が父親から受け継がれるのか、遺伝子の新しい突然変異によって引き起こされるのかはまだわかっていません。^[6]

WNT4 は、染色体 1 にある WNT4 遺伝子によってコード化された分泌タンパク質です。^[4]研究者らは、この遺伝子が染色体 1 の短腕 (p) に位置し、(1p35) と表記されることを発見しました。1 は染色体番号、p は腕、35 は染色体上の変異の位置するバンドを示します。WNT4 遺伝子のタンパク質の正確な機能は完全には解明されておらず、この疾患に関連する症状を引き起こす根本的な作用メカニズムを解明するには、さらなる研究が必要です。^[3]

しかし、WNT4 は分泌分子であり、フリズルド受容体ファミリーのメンバーに結合して、標的遺伝子の転写調節をもたらすことがわかっています。フリズルドは、 Wnt シグナル伝達経路およびその他のシグナル伝達経路の受容体として機能する、非定型G タンパク質結合受容体ファミリーです。WNT4 は卵巣体細胞で生成され、核受容体ステロイド生成因子 1 を悪化させることが知られている Dax1 遺伝子をアップレギュレーションし、最終的にはステロイド生成酵素を阻害します。WNT4 はフォリスタチンの発現を増加させ、最終的には抗精巣作用の形成を阻害し、卵巣生殖細胞の生存をサポートします。^[7]

WNT4 欠損症は出生時から存在し、先天性であるが、思春期が始まる思春期まで診断されないか、特定されないままになることがある。女性の月経周期は思春期に始まるが、原発性無月経または月経の欠如が患者を医師の診察に導き、そこから診断が始まる。この病状は非常にまれであるため、WNT4 欠損症の診断は、広範な臨床評価、詳細な患者歴、および特徴的な症状の特定を行った後にのみ疑われる可能性がある。これらの症状には、正常な外性器と同時に発生する子宮および/または膣の欠損または未発達が含まれる。^[3]

超音波や磁気共鳴画像（MRI）などの特殊な画像技術を使用して、内臓（子宮、卵巣、腎臓）の画像を確認し、WNT4欠損症をさらに確認することができます。さらに、現代科学のおかげで、分子遺伝子分析によりWNT4遺伝子の変異を明らかにし、この診断を確認することができます。核型検査は、細胞サンプルの染色体の完全性を調べるため、他の疾患を除外するためにも行うことができます。WNT4欠損症を呈する女性は、正常な46、XX核型を示しますが、それらの染色体に異常が見られます。^[3]

WNT4欠損症は、非常によく似た症状を引き起こす他の疾患があるため、誤診されることがあります。もう1つのまれな疾患は、マイヤー・ロキタンスキー・クスター・ハウザー（MRKH）症候群として知られています。WNT4欠損症の女性は、非常によく似た兆候と症状のためにMRKH症候群と誤診されていると言われていますが、主な違いは、MRKH症候群では、子宮/膣の発育不全と無月経があるにもかかわらず、WNT4遺伝子に変異が存在しないことですが、卵巣機能は正常のままです。^[3] MRKH症候群は通常、最初に下される診断ですが、徹底的な遺伝子検査と画像分析により、WNT4欠損症が正しい診断となります。

さらに、完全アンドロゲン不応症は、遺伝的には男性（46, XY）であるが、アンドロゲンに反応しない稀な疾患である。この症候群は、表現型的には女性であり、女性のすべての外見的表現型を示すが、核型が46, XYを示すため遺伝的には男性であるため、インターセックスを示す。^[3]

WNT4 は先天性疾患であり、常染色体優性遺伝であるため、予防法はありません。WNT4 欠乏症の主な兆候の 1 つは子宮欠損であるため、妊娠はできません。ただし、機能的な卵巣があるため、他の妊娠方法がある可能性があります。ただし、この疾患は常染色体優性遺伝であるため、遺伝子の伝達を防ぐために遺伝子検査が提案される可能性があります。

一方、治療については、報告例が少なく、その重症度もさまざまであることから、まだ研究段階である。しかし、一般的に、WNT4欠損症の治療は、各個人に現れる特定の症状に向けられており、症状はケースバイケースである。とはいえ、治療には、小児科医（ 18歳未満で診断された場合）、内科医、婦人科医、腎臓専門医、内分泌専門医、形成外科医、泌尿器科医、精神科医などの専門家チームの努力が必要となる。^[3]

• カウンセリング
• 遺伝子検査
• 再発性および頻繁な尿路感染症の治療に役立つ抗生物質
• 膣拡張器などの非外科的技術により、膣の深さを通常の長さまで増やします。これにより、性交に伴う痛みや困難が軽減されます。
  • フランク拡張法 - 医師が膣拡張器を装着し、その後女性自身が最大 6 週間から数か月間膣拡張器を装着して、膣壁を拡張し、場合によっては長くします。
• 形成外科
  • 膣形成術は人工膣を作るために行われる手術である。

この疾患は稀なため、予後に関する証拠はまだ特定されていません。しかし、わかっていることに基づくと、WNT4 欠損症と診断された女性は長生きする可能性があります。ただし、この診断は不妊、性交困難、腎臓結石の再発などにつながり、良好な生活の質を維持することが困難になる可能性があります。したがって、この診断を受け入れることが難しい場合は、異なるライフスタイルを受け入れて適応するために、広範囲にわたるカウンセリングとグループ療法が必要になる場合があります。

WNT4 欠損症は稀な疾患であるため、疫学上の具体的な証拠はありません。最も具体的な証拠は、常染色体優性遺伝パターンと 1 番染色体に存在する変異により、遺伝学の手中にあり、特定されています。ただし、集団の好ましさ、分布パターン、リスク要因、環境要因などを示す証拠はありません。

WNT4 欠損症は極めてまれな遺伝性疾患であり、疾患自体に関する研究はそれほど多くありません。遺伝子の背景にある知識とそれが体内でどのように作用するかは存在しますが、比較対象となる症例が非常に少ないため、疾患に関する研究を進めることは困難です。一方、WNT4 遺伝子に関する今後の展望としては、多くの女性に発症する非常に一般的な疾患である多嚢胞性卵巣疾患/ 症候群 (PCOS) などの状態を評価するために使用できることが挙げられます。PCOS は高アンドロゲン特性も示しており、WNT4 のより軽度の形態と卵巣組織におけるそのシグナル伝達経路をより詳細に特徴づけることで、PCOS 患者に見られる高アンドロゲン状態への寄与をさらに説明することができます。^[2]

WNT4遺伝子自体に関する研究は、この遺伝子に関連する特性に起因する他の疾患との関連で進行中です。とはいえ、この疾患は非常にまれですが、WNT4遺伝子は他の生物学的機能で非常に広く使用されています。たとえば、2016年に研究者グループは、WNT4遺伝子が浸潤性小葉癌細胞株でエストロゲン受容体シグナル伝達と内分泌抵抗性を媒介する方法を研究しました。WNT4はプロゲステロン受容体によって制御される乳腺発達における重要なシグナル伝達分子であるため、その経路は浸潤性小葉癌における内分泌反応を調節するために乳癌研究で使用されました。 ^{[8]さらに、WNT4遺伝子は腎機能に関する研究にも使用されています。2013年にDiRoccoらは髄質腎}線維芽細胞におけるWNT4とβカテニンシグナル伝達に関する研究論文を発表し、腎線維症におけるWNT4発現が増殖プロセスで重要であることを発見しました。^[9]