ステロイド性アロマターゼ阻害剤

1944年にウースター実験生物学財団（WFEB）が設立されました。この財団は、生殖、神経生理学、ステロイド生化学に関心を持つ多くの科学者の共同研究の中心地でした。財団の研究の一つは、アンドロゲンからエストロゲンへの変換メカニズムの解明でした。このグループは、副腎、精巣、卵巣で産生されるステロイドの生合成と代謝の解明に取り組みました。アンドレ・マイヤーは後に、アンドロステンジオンの芳香化は酵素的であると仮説を立て、これは1980年代にアロマターゼの精製によって証明されました。^{[ 3 ]} 1970年代初頭、研究者たちは、環Aの芳香化はチトクロムP450を介した酵素によって促進されるという事実に同意し、これはP450を介した酵素を阻害することが知られているアミノグルテチミド（AG）の阻害によって証明されました。^{[ 3 ]}

化学者のハリー・ブロディはWFEBグループに加わり、芳香化中のC-1位での水素脱離の立体化学の理解に取り組み始めた。彼のメカニズム研究は、アロマターゼを標的とする治療の可能性を認識することにつながり、1970年代初頭に選択的アロマターゼ阻害剤の開発を開始した。 ^{[ 3 ]} 妻のアンジェラ・ブロディとの共同研究により、1973年にこれらの化合物の最初のシリーズが報告された。^{[ 4 ]} 彼らは約100のステロイドアロマターゼ阻害剤について体系的な構造/機能研究を行い、強力な選択的アロマターゼ阻害剤である4-ヒドロキシアンドロステンジオン（4-OH-A）の発見につながった。^{[ 3 ]}

ブロディ夫妻がげっ歯類におけるエストロゲンレベルの低下とラット乳腺腫瘍の退縮による生物学的有効性を実証した後、アンジェラ・ブロディは1981年秋にローマへ行き、自身の研究について発表を行った。発表会には、乳がん治療に4-ヒドロキシアンドロステンジオン（4-OH-A）を用いた臨床試験を実施することに関心を示した腫瘍内科医のチャールズ・クームズが出席していた。 ^{[ 4 ]} アンジェラ・ブロディ、臨床腫瘍医のチャールズ・クームズ、臨床腫瘍医のポール・ゴス、臨床化学者のミッチ・ダウセットの協力により、これが可能になった。チバ・ガイギー（現ノバルティス）の協力により、さらなる臨床開発が行われ、（4-OH-A）はフォルメスタンという新しい名前が与えられた。^{[ 3 ]} 1993年、フォルメスタンはレナトロンとして市場に導入され、閉経後女性の進行がんの指標を示した最初の選択的アロマターゼ阻害剤となった。^{[ 5 ]}

4-OH-Aの好ましくない特性、経口バイオアベイラビリティの低さ、好ましくない代謝のため、 Farmitalia-Carlo Erba （ファイザーの一部）のE. Di SalleとP. Lombardiが率いるグループは、新しい選択的アロマターゼ阻害剤の研究に着手した。このグループは、新しいステロイドであるエキセメスタンを設計、合成、評価した。エキセメスタンは1990年代に臨床試験を経て、 1999年にFDAの承認を受け、アロマシンとして販売された。エキセメスタンの適応症は、タモキシフェン療法後に癌が進行した閉経後女性の進行乳癌である。エキセメスタンは最初の経口アロマターゼ不活性化剤である。^{[ 5 ]}

現在、ステロイド系アロマターゼ阻害剤の臨床使用は、ほぼエキセメスタンに限られています。フォルメスタン（レンタロン）の使用は非常に限られており、一部の国ではもはや使用されていません。フォルメスタンは、経口吸収性が高く副作用が少ない、より新しい優れた阻害剤であるエキセメスタンや、より新しい世代の非ステロイド系アロマターゼ阻害剤に取って代わられました。^{[ 4 ]}

乳がんの大部分はホルモン依存性であり、そのほとんどがエストロゲン受容体および/またはプロゲステロン受容体を発現している。^{[ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]}そのため、エストロゲンの生合成を阻害する化合物が研究され、現在では閉経後女性の乳がんの標準的な補助療法となっている。^{[ 6 ] [ 7 ]}閉経後女性の乳がんは、エストロゲン受容体またはそのリガンドを調節することで治療または予防できることが証明されており、アロマターゼはエストロゲン変換の最終段階の一部であるため、医薬品の標的として適している。アロマターゼはエストロゲン変換の最終段階を触媒するため、これを阻害してもエストロゲン以外のステロイドの合成には影響しない。^{[ 7 ]}

閉経後の女性では、卵巣でのエストロゲンの産生が停止しています。そのため、エストロゲンの主な供給源は、副腎で産生されるアンドロゲンのアロマターゼ化です。^{[ 7 ]}閉経後の女性におけるエストロゲンの産生は、主に末梢脂肪組織で起こります。^{[ 6 ]}脳、皮膚、脂肪組織、正常な乳房組織、乳がん細胞にはアロマターゼがありますが、乳房組織およびがん細胞周辺で合成されるエストロゲンは、がんの増殖に影響を与えます。アロマターゼ阻害剤はこの変換を阻止し、エストロゲンのレベルを低下させます。^{[ 7 ]}

アロマターゼ阻害剤による乳がん治療は、閉経前の女性の卵巣にはアロマターゼリガンド（基質）が高濃度に存在するため、閉経後の女性にのみ有効です。閉経前の女性でアロマターゼを阻害すると、エストロゲン濃度は一時的に低下しますが、視床下部と下垂体軸が活性化され、ゴナドトロピン分泌が促進されて卵巣が刺激され、エストロゲン濃度が上昇します。 ^{[ 2 ] [ 7 ]}

ある研究では、非ステロイド性アロマターゼ阻害剤とステロイド性アロマターゼ阻害剤の間で交差耐性が必ずしも起こるわけではないことが示されています。 ^{[ 6 ] [ 8 ]}非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が効かない場合、または患者が再発している場合は、ステロイド性アロマターゼ阻害剤を使用することで、患者が内分泌療法から細胞毒性化学療法に切り替えざるを得なくなる前に、より良い結果が得られ、後者の副作用や合併症を回避または遅延させることができます。^{[ 6 ]}

アロマターゼ阻害剤は、閉経前の乳がん生存者の排卵を刺激することで妊孕性を維持するために使用されてきました。閉経前の女性でアロマターゼを阻害すると、エストロゲンレベルが一時的に低下し、ゴナドトロピン分泌が増加して卵巣が刺激され、エストロゲンレベルが上昇します。^{[ 2 ] [ 7 ]}

テストラクトンとフォルメスタンは、第1世代および第2世代のアロマターゼ阻害剤です。フォルメスタンは、乳がん治療に使用された最初の選択的アロマターゼ阻害剤でしたが、現在では臨床で使用されていません。^{[ 3 ] [ 7 ]}

エキセメスタンは唯一のステロイド性第3世代アロマターゼ阻害剤であり、フォルメスタンよりも効力が強く、経口投与できるという利点があります。臨床試験では、25  mg/日でアロマターゼの97.9%が抑制されることが示されています。^{[ 2 ]}

アロマターゼは、3つの連続した水酸化反応を触媒し、C19アンドロゲンを芳香族C18エストロゲンに変換するシトクロムP450です。NADPH-シトクロムP450還元酵素から電子を受け取った後、アロマターゼはアンドロステンジオンとテストステロンをそれぞれエストロンとエストラジオールに変換します。アンドロゲンの芳香化は、エストロゲン合成の最終段階であり、律速段階です。最近の研究では、アロマターゼ酵素の活性部位領域を定義し、最も有望な反応機構を評価することに焦点が当てられています。アロマターゼ活性領域の3次元モデルも作成されていますが、構造の正確な性質はまだ完全には解明されていません。^{[ 12 ]}

エキセメスタンなどのステロイド系アロマターゼ阻害剤は、天然のアロマターゼ基質であるアンドロステンジオンと競合するステロイド構造を有している。^{[ 11 ]}阻害剤は、内因性基質と重要な構造的特徴を共有し、アンドロゲンの特徴も共有することで、酵素タンパク質の触媒部位と相互作用することができる。これにより、ステロイド系アロマターゼ阻害剤は本質的に選択的となる。^{[ 13 ]}選択的阻害のため、エストロゲン生合成経路における他のステロイドの産生には影響を与えない。^{[ 9 ]}

触媒部位に結合した薬剤は、アンドロゲン受容体に対する親和性がはるかに高い中間体に代謝されることが多い。中間代謝物である17-ヒドロエキセメスタンのアンドロゲン受容体への結合は、親化合物であるエキセメスタンの約100倍である。^{[ 11 ]}代謝物が酵素の活性部位に結合すると、酵素は典型的な水酸化反応を開始するが、水酸化によって阻害剤と酵素タンパク質の間に切断不可能な共有結合が形成される。阻害剤の未結合部分がすべて除去されたとしても、アロマターゼの酵素活性は新たな酵素合成によってのみ回復できる。^{[ 13 ]}これにより、阻害剤は薬剤が循環から消失した後も酵素の活性を阻害し、生体内で持続的な効果を発揮する。阻害を維持するために薬剤が継続的に存在し続ける必要がないため、患者への毒性副作用の可能性が低減される。 ^{[ 10 ]}阻害が不可逆的であるため、ステロイド系AIは不活性化剤または自殺阻害剤として販売されることが多い。^{[ 9 ]}