ナトリウム-カリウムポンプ

Na + /K + -ATPaseポンプ
ナトリウム-カリウムポンプ、E2-Pi状態。脂質二重層の計算された炭化水素境界は、青（細胞内）と赤（細胞外）の平面として表示されます。
識別子
EC番号	7.2.2.13
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メタサイク	代謝経路
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ナトリウム-カリウムポンプ（ナトリウム-カリウム アデノシン 三ホスファターゼ、Na ⁺ /K ⁺ -ATPase、Na ⁺ /K ⁺ポンプ、またはナトリウム-カリウムATPaseとも呼ばれる）は、すべての動物細胞の膜に存在する酵素（起電性膜貫通ATPase）です。細胞生理学においていくつかの機能を果たします。

Na ⁺ /K ⁺ -ATPase酵素は活性です（つまり、 ATPからのエネルギーを使用します）。ポンプが使用するATP分子ごとに、3つのナトリウムイオンが輸出され、2つのカリウムイオンが輸入されます。^[1]したがって、ポンプサイクルごとに1つの正電荷が正味で輸出されます。正味の効果は、細胞外ナトリウムイオン濃度が細胞内濃度の5倍、細胞内カリウムイオン濃度が細胞外濃度の30倍になることです。^[1]

ナトリウム・カリウムポンプは、1957年にデンマークの科学者イエンス・クリスチャン・スコウによって発見され、彼は1997年にその研究でノーベル賞を受賞しました。この発見は、イオンが細胞に出入りする仕組みを理解する上で重要な一歩であり、刺激に反応してインパルスを伝達するためにこのポンプに依存する神経細胞などの興奮性細胞にとって特に重要です。

すべての哺乳類は4つの異なるナトリウムポンプサブタイプ、またはアイソフォームを持っています。それぞれが独自の特性と組織発現パターンを持っています。^{[2]この酵素は}P型ATPaseファミリーに属します。

Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、静止電位の維持を助け、輸送に影響を与え、細胞容積を調節します。^[3]また、シグナルトランスデューサー/インテグレーターとして機能し、MAPK経路、活性酸素種（ROS）、および細胞内カルシウムを調節します。実際、すべての細胞は、必要な細胞質NaおよびK濃度を維持するために、産生するATPの大部分（通常は30％、神経細胞では最大70％）を消費します。^[4] ニューロンの場合、Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは細胞のエネルギー消費の最大3/4を担うことができます。^{[5]多くの種類の組織では、} Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseによるATP消費は解糖に関連しています。これは最初に赤血球で発見されましたが（Schrier、1966）、その後、腎細胞、^[6]血管周囲の平滑筋、^[7]および心臓プルキンエ細胞でも証明されました。^[8]最近では、解糖系は骨格筋のNa ⁺ /K ⁺ -ATPaseにとって特に重要であることが示されており、解糖系の基質であるグリコーゲンの分解を阻害するとNa ⁺ /K ⁺ -ATPaseの活性が低下し、力の発揮が低下する。^{[9] [10] [11]}

細胞膜電位を維持するために、細胞は細胞内（細胞内）のナトリウムイオン濃度を低く、カリウムイオン濃度を高く保ちます。ナトリウム-カリウムポンプ機構により、3 個のナトリウムイオンが細胞外へ排出され、2 個のカリウムイオンが細胞内へ入ります。これにより、合計で 1 個の正電荷キャリアが細胞内空間から除去されます（詳細については、§ 機構を参照）。さらに、膜内にはカリウム用の短絡チャネル（つまり、K 透過性の高いイオンチャネル）があるため、細胞膜を横切る電圧はカリウムのネルンスト電位に近くなります。

K ^{+ イオン}とNa ⁺イオンが同じ電荷を持っていても、外部および/または内部の濃度に対して、非常に異なる平衡電位を持つ場合があります。ナトリウム-カリウムポンプは、細胞内外の両方でNa ⁺とK ⁺の相対濃度によって非平衡状態に向かって動きます。たとえば、細胞質のK ⁺の濃度は100 mMですが、 Na ⁺の濃度は10 mM です。一方、細胞外空間では、K ⁺の通常の濃度範囲は約 3.5-5 mM ですが、 Na ⁺の濃度は約 135-145 mM です。^{[引用が必要]}

細胞からのナトリウムイオンの輸出は、膜輸送タンパク質などのいくつかの二次能動輸送体の駆動力となり、ナトリウムイオン勾配を利用してグルコース、アミノ酸、その他の栄養素を細胞内に輸入します。

Na ⁺ - K ⁺ポンプのもう 1 つの重要な役割は、特定のキャリア プロセスで使用されるNa ⁺勾配を提供することです。たとえば、腸では、ナトリウムはNa ⁺ - K ⁺ポンプを介して血液 (間質液) 側の再吸収細胞から輸送されますが、再吸収 (内腔) 側では、作成されたNa ⁺勾配をエネルギー源としてNa ⁺ -グルコース共輸送体がNa ⁺とグルコースの両方を輸入します。これは単純な拡散よりもはるかに効率的です。同様のプロセスが腎尿細管系にあります。

Na ⁺ - K ⁺ポンプの故障は細胞の膨張につながる可能性があります。細胞の浸透圧は、細胞内のさまざまなイオン種と多くのタンパク質およびその他の有機化合物の濃度の合計です。これが細胞外の浸透圧よりも高い場合、浸透圧によって水が細胞内に流れ込みます。これにより、細胞が膨張して溶解する可能性があります。Na ⁺ - K ⁺ポンプは、適切なイオン濃度を維持するのに役立ちます。さらに、細胞が膨張し始めると、ポンプが敏感なNa ⁺ - K ⁺の内部濃度が変化するため、Na + - K + ポンプが^自動的に起動^{します。 [12]}

過去10年^{[いつ? ]}の間に、多くの独立した研究室が、この膜タンパク質は、古典的なイオン輸送に加えて、タンパク質チロシンリン酸化の調節を介して細胞外のウアバイン結合シグナル伝達を細胞内に中継することもできることを実証しました。たとえば、ある研究では、活動状態と夏眠状態を比較することにより、陸生カタツムリOtala lacteaの足の筋肉と肝膵臓におけるNa ⁺ /K ^{+ -ATPaseの機能を調査しました。 [13]彼らは、可逆的なリン酸化が、このイオンポンプによるATP使用を調整するのと同じ手段を、夏眠中の}O. lacteaの異化経路によるATP生成速度で制御できると結論付けました。ウワバイン誘発性タンパク質リン酸化イベントを介した下流シグナルには、ミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）シグナルカスケードの活性化、ミトコンドリア活性酸素種（ROS）産生、ならびにさまざまな細胞内コンパートメントにおけるホスホリパーゼC（PLC）およびイノシトール三リン酸（IP3）受容体（IP3R）の活性化が含まれる。^[14]

タンパク質間相互作用は、Na ⁺ - K ⁺ポンプを介したシグナル伝達において非常に重要な役割を果たします。たとえば、Na ⁺ - K ⁺ポンプは、非受容体チロシンキナーゼであるSrcと直接相互作用して、シグナル伝達受容体複合体を形成します。^{[15] Src は、最初は}Na ⁺ - K ⁺ポンプによって阻害されます。しかし、その後のウアバイン結合により、Src キナーゼドメインが解放され、活性化されます。このシナリオに基づいて、 Na ⁺ - K ⁺ポンプ由来のペプチド Src 阻害剤である NaKtide が、機能的なウアバイン - Na ⁺ - K ⁺ポンプを介したシグナル伝達として開発されました。^[16] Na ⁺ - K ⁺ポンプは、アンキリン、IP3R、PI3K、PLCgamma1、コフィリンとも相互作用します。^[17]

Na ⁺ - K ⁺ポンプは、小脳プルキンエ細胞^{[18] 、}嗅球副僧帽細胞^{[19] 、}およびおそらく他の種類のニューロンの固有の活動モードを制御および設定することが示されている。 ^[20]これは、ポンプが単にイオン勾配の恒常性維持、「ハウスキーピング」分子であるのではなく、小脳と脳の計算要素である可能性があることを示唆している。^[21]実際、Na ⁺ - K ⁺ポンプの変異は、小脳計算の病理であることを示す症状を伴う、急速発症のジストニア-パーキンソン症候群を引き起こす。 ^[22]さらに、生きたマウスの小脳のNa ⁺ - K ⁺ポンプをウアバインでブロックすると、運動失調とジストニアが現れる。^[23]アルコールは小脳のナトリウム-カリウムポンプを阻害し、これが小脳の計算と体の協調を損なう原因である可能性が高い。^{[24] [25]}ヒトの脳の髄鞘軸索上のNa + - K +ポンプの分布は、これまで考えられていたように節軸索内ではなく、節間軸索に沿っていることが実証されています。[26] Na + ^- K +^ポンプの機能不全^は、^てんかんや脳^奇形を含むさまざまな疾患に関連しています。^[27]

細胞の内部から始まるプロセスを見てみましょう。

• このポンプはK ⁺イオンよりもNa ⁺イオンに対する親和性が高く、ATPに結合した後、3つの細胞内Na ⁺イオンに結合します。^[3]
• ATP が加水分解され、高度に保存されたアスパラギン酸残基でポンプがリン酸化され、続いてADPが放出されます。このプロセスにより、ポンプの構造変化が起こります。
• 構造変化により、 Na ⁺イオンが細胞外領域に露出します。ポンプのリン酸化形態は Na + イオンに対する親和性が低いため、 Na ⁺イオンは放出されます。対照的に、 K ⁺イオンに対する親和性は高くなります。
• ポンプは 2 つの細胞外K ⁺イオンを結合し、ポンプの脱リン酸化を誘導してポンプを以前の構造状態に戻して、 K ⁺イオンを細胞内に放出します。
• ポンプの非リン酸化形態はNa ⁺イオンに対する親和性が高くなります。ATP が結合し、プロセスが再び開始されます。

Na ⁺ /K ⁺ -ATPase はcAMPによってアップレギュレーションされます。^[28]したがって、cAMP の増加を引き起こす物質は Na + /K + -ATPase をアップレギュレーションします。これら^には^、 G s 結合型 GPCR のリガンドが含まれます。_対照的に、cAMP の減少を引き起こす物質はNa ⁺ /K ⁺ -ATPase をダウンレギュレーションします。これらには、 G _i結合型 GPCRのリガンドが含まれます。注: 初期の研究では逆の効果が示されましたが、後に追加の複雑な要因により不正確であることが判明しました。^{[引用が必要]}

Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、 IP6K1によって生成される細胞内シグナル分子であるイノシトールピロリン酸5-InsP7によって内因的に負に制御され、 PI3K p85αの自己阻害ドメインを緩和してエンドサイトーシスと分解を促進します。^[29]

Na ⁺ /K + ^-ATPaseも可逆的なリン酸化によって制御されています。研究によると、夏眠中の動物ではNa + ^/ K ⁺ -ATPaseはリン酸化され、低活性型になっています。Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseの脱リン酸化により、高活性型に戻すことができます。^[13]

Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、外因的に薬剤を投与することで薬理学的に修飾することができます。また、その発現は、甲状腺ホルモンであるトリヨードチロニンなどのホルモンによっても修飾されます。^{[13] [30]}

例えば、心臓細胞の膜に存在するNa ⁺ /K ⁺ -ATPase は、心臓の収縮力を高めることで心臓の機能を 改善するために使用される強心薬である強心配糖体(ジゴキシンやウワバインなど)の重要な標的です。

筋肉の収縮は、筋肉細胞の筋小胞体からのCa ²⁺放出によって引き起こされる、安静時の100～10,000倍の細胞内Ca ²⁺濃度に依存しています。筋肉の収縮後すぐに、細胞内Ca ²⁺は細胞膜のキャリア酵素と筋小胞体のカルシウムポンプによってすぐに通常の濃度に戻り、筋肉が弛緩します。

ブルースタイン仮説^[31]によれば、このキャリア酵素（Na ⁺ /Ca ²⁺交換輸送体、NCX）はNa ⁺ - K ⁺ポンプによって生成されたNa勾配を使用して細胞内空間からCa ^2+を除去するため、 Na ⁺ - K ⁺ポンプの速度が低下すると筋肉内のCa ²⁺レベルが永続的に上昇し、これがジゴキシンなどの強心配糖体の長期変力作用のメカニズムである可能性がある。この仮説の問題点は、ジギタリスの薬理学的濃度では、Na / K-ATPase分子の5％未満、具体的には心臓と動脈平滑筋のα2アイソフォーム（K _{d = 32 nM）が阻害され、} Na ⁺の細胞内濃度に影響を与えるのに十分ではないことです。ただし、イオン輸送を担う細胞膜内のNa / K-ATPase集団とは別に、ジギタリス受容体として機能し、 EGF受容体を刺激する別の集団がカベオラに存在します。^{[32] [33] [34] [35]}

心臓病などの特定の状況では、Na ⁺ /K ⁺ -ATPase を薬理学的手段で阻害する必要がある場合があります。心臓病の治療に一般的に使用される阻害剤はジゴキシン (強心配糖体) で、これは基本的に「酵素の細胞外部分、つまりリン酸化状態のカリウムと結合してカリウムを細胞内に輸送する酵素」に結合します^{[36]この重要な結合が起こると、α サブユニットの脱リン酸化が起こり、心臓病の影響が軽減されます。Na +} /K ⁺ -ATPaseの阻害によって細胞内のナトリウム濃度が増加し始め、最終的にはナトリウム - カルシウム交換を介して細胞内カルシウム濃度が増加します。このカルシウムの存在量の増加により、収縮力が高まります。心臓が体に必要な量を供給するのに十分な力で拍動していない患者の場合、ジゴキシンの使用は一時的にこれを克服するのに役立ちます。

Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseは、1957年にデンマークのオーフス大学生理学部の助教授として働いていたイェンス・クリスチャン・スコウによって提案されました。彼はその年に研究を発表しました。^[37]

1997年、彼は「イオン輸送酵素Na ⁺、K ⁺ -ATPaseの最初の発見」によりノーベル化学賞の半分を受賞した。 ^[38]

• アルファ: ATP1A1、ATP1A2、ATP1A3、ATP1A4。ATP1A1は脊椎動物に広く発現し、ATP1A3 は神経組織に発現します。ATP1A2 は「アルファ(+)」とも呼ばれます。ATP1A4 は哺乳類に特有です。
• ベータ: ATP1B1、ATP1B2、ATP1B3

ATP1B4はATP1B1、ATP1B2、ATP1B3と密接に関連しているが、Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseベータサブユニットとしての機能を失った。^[39]

いくつかの研究では、脊椎動物におけるNa/K-ATPaseのαサブユニット遺伝子ファミリー（ATP1A）の強心ステロイド耐性の進化が、主に第1細胞外ループドメインに位置するアミノ酸置換を介して詳細に説明されている。^{[40] [41] [42] [43] [44] [45] [46]}強心ステロイド耐性を付与するアミノ酸置換は、すべての主要な四肢動物のグループで何度も独立して進化してきた。^[44] ATP1A1はいくつかのグループのカエルで複製されており、新機能化された複製は、マウス、ラット、その他のクマムシ類で見られるものと同じ強心ステロイド耐性置換（Q111RおよびN122D）を持っている。^{[47] [40] [41] [42]}

キイロショウジョウバエでは、 Na ⁺ /K ⁺ -ATPaseのαサブユニットに、昆虫における古代の重複により生じたATPα（ATPα1）とJYα（ATPα2）という2つのパラログがあります。^[48] キイロショウジョウバエでは、ATPα1は遍在的に高発現しているのに対し、ATPα2は雄の精巣で最も高発現しており、雄の生殖能力に不可欠です。昆虫は両方の遺伝子の少なくとも1つのコピーを持ち、重複することもあります。他の昆虫では、ATPα2の低発現も確認されています。カルデノリドやブファジエノリドなどの強心ステロイド毒素に適応した昆虫では、ATPα1の重複と新機能化が観察されています。^{[48] [49] [50]}強心ステロイドに適応した昆虫は、典型的にはATPα1の最初の細胞外ループに多数のアミノ酸置換を有し、強心ステロイド阻害に対する耐性を付与する。^{[51] [52]}

• ナトリウム-カルシウム交換体
• 甲状腺ホルモン
• V-ATPアーゼ

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のナトリウム、カリウム、ATPase
• RCSB タンパク質データバンク: ナトリウム-カリウムポンプ
• カーンアカデミーによるビデオ。