メトプロロール

メトプロロールコハク酸塩徐放製剤（CR）/徐放製剤（XR）は、左室駆出率が40%以下と定義される駆出率低下型心不全（HFrEF）の管理において重要な役割を果たします。エビデンスは、現在の処方ガイドラインに従って他の薬剤と併用した場合、心血管イベントによる入院や心不全の悪化の発生率を低下させることを支持しています。^{[ 30 ] [ 31 ]}重度の心不全患者にメトプロロールを開始すると、早期に臨床状態が悪化する可能性があり、場合によっては有益ではない可能性がありますが、MERIT-HF試験では、約2か月後にはメトプロロールが死亡率と入院を減少させることが示されました。^{[ 32 ]} COMETは、早期死亡リスクはメトプロロールの開始自体よりも、代償不全心不全中のベータ遮断薬の減量または中止により強く関連していることを示唆している。^{[ 33 ]}患者は四肢の腫れ、疲労、息切れに注意する必要がある。^{[ 34 ]}

コクランレビューの証拠から、メトプロロールは心房細動の再発予防に一定の効果があるものの、顕著ではないことが示唆されている。継続的な効果を評価するには、さらなる調査が必要となる可能性がある。^{[ 35 ]}

この薬は血糖値の変化を引き起こしたり、脈拍数の増加などの低血糖の兆候を隠したりする可能性があります。^{[ 34 ]}また、人によっては普段よりも注意力が低下するため、運転や機械の操作が危険になる場合もあります。^{[ 34 ]}

胎児へのリスクは否定されておらず、オーストラリアでは妊娠カテゴリーCに分類されている。これは、ヒト胎児に有害な影響を与える可能性がある（ただし奇形はない）と疑われることを意味する。^{[ 8 ]}授乳中は安全であると思われる。^{[ 9 ]}

メトプロロールはベータ遮断薬、つまりβアドレナリン受容体の拮抗薬です。特にβ1_{アドレナリン}受容体の選択的拮抗薬であり、固有の交感神経刺激作用はありません。^{[ 39 ]}

メトプロロールは、特定の神経伝達物質、特にアドレナリンとノルアドレナリンの作用を阻害することによって効果を発揮します。これは、体内のβ1アドレナリン受容体に選択的に結合して拮抗することによって起こります。アドレナリン（エピネフリン）またはノルアドレナリン（ノルエピネフリン）が神経終末から放出されたり、副腎から分泌されたりすると_、主に心臓などの心臓組織に存在する_β1アドレナリン受容体に結合します。この結合によりこれらの受容体が活性化され、心拍数の増加、収縮力（変力作用）、心臓内の電気伝導経路を通る伝導速度の増加、腎臓からのレニン放出など、さまざまな生理的反応が引き起こされます。メトプロロールは、これらのβ1受容体の結合部位をめぐってアドレナリンおよびノルアドレナリンと競合し_ます。メトプロロールはこれらの受容体部位を占有するだけで活性化させないため、アドレナリンやノルアドレナリンなどの内因性カテコールアミンによる活性化を阻害または抑制します。^{[ 40 ]}

メトプロロールは心筋細胞の_β1アドレナリン受容体を遮断し、それによって結節活動電位の第4相の傾きを減少させ（Na ^{+取り込みを減少させ）、第3相の再分極を延長させ（K +}放出を遅らせ）、^心房細動の主な引き金となるノルエピネフリン誘発^性の筋小胞体（SR）Ca2 ⁺漏出の増加と自発的なSR Ca2 ⁺放出^を抑制します。 ^{[ 41 ]}

_β1受容体に対する選択的遮断というこのメカニズムを通じて、メトプロロールは以下の効果を発揮する。

1. 心拍数の低下、すなわち安静時の心拍数の低下（負の変時作用）および運動やストレスによる過度の心拍数上昇の抑制。^{[ 40 ]}
2. 収縮力の低下、すなわち収縮力の低下（陰性変力作用）により、心拍ごとに収縮する力が弱まる。^{[ 40 ]}
3. 心拍出量の減少、すなわちβ1が主に存在する心筋細胞内の心拍数と収縮力の両方の_低下により、1分あたりの総血液量が心拍出量/機能不全と呼ばれる状態になり、障害のある心臓にかかる負担が軽減され、酸素需要と供給のミスマッチが減少します。^{[ 40 ]}
4. 血圧の低下。^{[ 40 ]}
5. 上室性頻拍の予防などの抗不整脈作用があります。メトプロロールは電気波の伝播も阻止します。^{[ 40 ]}

メトプロロールはCYP2J2を阻害する。^{[ 42 ]}

メトプロロールは主に腸管から吸収され、吸収率は0.95です。経口投与後の全身バイオアベイラビリティは約50%です。^{[ 40 ]}経口投与されたメトプロロールの5%未満が未変化体として尿中に排泄され、そのほとんどは胆汁分泌を介して腸管から糞便中に代謝された形で排泄されます。^{[ 40 ]}

メトプロロールは主にヒト血清アルブミンに結合し、非結合分画は0.88である。

メトプロロールの分布容積は4.2 L/kgと報告されており^{[ 43 ]} 、これは全身に広く分布していることを示しています。メトプロロールは中程度の親油性β遮断薬に分類されます[39]。^{より親油性}の高いβ遮断薬は血液脳関門をより容易に通過する傾向があり、中枢神経系への影響やそれに伴う神経精神医学的副作用の可能性が高くなります^{[ 39 ]}。ヒトにおけるメトプロロールの脳血液比は12:1であることがわかっています^{[ 44 ]。}比較のために、高度に親油性の高いプロプラノロールの脳血液比は15:1から26:1、親水性のアテノロールの脳血液比は0.2:1でした^{[ 44 ]。}

メトプロロールは肝臓で広範な代謝を受け、主にCYP2D6 (主要)、CYP3A4、CYP2B6、およびCYP2C9などのさまざまなチトクロム P450 酵素による α- ヒドロキシル化および O- 脱メチル化が行われます。生成される主な代謝物は α- ヒドロキシメトプロロールと O- 脱メチルメトプロロールです。^{[ 40 ] [ 45 ]}腎機能が正常な患者でのクリアランス率は 0.8 L/分です。肝硬変患者では、クリアランス率は 0.61 L/分です。^{[ 10 ]}

メトプロロールの半減期は製剤の種類によって異なります。即放性製剤の半減期は約3～7時間です。^{[ 46 ]}

メトルポロールはββアドレナリン受容体の競合阻害剤です。β1受容体への親和性により、_心臓に対する選択性がもたらされます。内因性交感神経刺激作用はありません。^{[ 47 ]}その作用により、安静時および運動時の両方で心拍数、心拍出量、および血圧が低下します。高血圧患者では、投与後すぐに収縮期血圧が低下しますが、拡張期血圧の最大低下を達成するには数週間の治療が必要です。^{[ 47 ]}

メトプロロールは立体中心を含み、2つのエナンチオマーから構成されています。これはラセミ体、つまり( R )-と( S ) -の1:1混合物です。 ^{[ 50 ]}

メトプロロールは1969年に合成され、その活性が発見されました。^{[ 13 ]}市販のメトプロロール製剤に含まれる特定の成分は、酒石酸メトプロロールまたはコハク酸メトプロロールであり、酒石酸は即放性製剤、コハク酸は徐放性製剤です（ 酒石酸メトプロロール100mgは コハク酸メトプロロール95mgに相当します）。^{[ 51 ]}

メトプロロール酒石酸塩はノバルティスによって最初に開発され、この剤形は1978年に米国で承認されました。^{[ 12 ]}徐放性塩であるメトプロロールコハク酸塩はアストラファーマシューティカルズによって開発され、1992年に米国特許を取得しました。^{[ 52 ]}

メトプロロールは1978年8月に米国で医療用途として承認された。^{[ 12 ]}

2000年代には、トプロールXL（メトプロロールの徐放性製剤）とそのジェネリック医薬品（コハク酸メトプロロール）の製造業者に対して、利益を増やすためにトプロールXLの低価格ジェネリック医薬品が意図的に市場から排除されたとして訴訟が起こされた。訴訟では、製薬会社のアストラゼネカAB、アストラゼネカLP、アストラゼネカ・ファーマシューティカルズLP、およびアクティエボラゲット・ハッスルが独占禁止法と消費者保護法に違反したと主張された。2012年に各社は、主張を認めないまま、1100万米ドルの和解金を支払うことで合意した 。^{[ 53 ]}

ベータ遮断薬は心拍数を下げ、震えを最小限に抑えることで、アーチェリーなどのスポーツのパフォーマンスを向上させることができるため、^{[ 54 ] [ 55 ]}メトプロロールは世界アンチ・ドーピング機構によって一部のスポーツで禁止されている。^{[ 55 ]}