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| シンガップ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | SYNGAP1、MRD5、RASA1、RASA5、SYNGAP、シナプスRas GTPase活性化タンパク質1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603384; MGI : 3039785;ホモロジーン: 84739;ジーンカード：SYNGAP1; OMA :SYNGAP1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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シナプスRas GTPase活性化タンパク質1は、シナプスRas-GAP 1またはSYNGAP1とも呼ばれ、ヒトではSYNGAP1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6] [7] SYNGAP1は、認知機能の発達と適切なシナプス機能に不可欠なras GTPase活性化タンパク質です。ヒトでの変異は、知的障害、てんかん、自閉症、感覚処理障害を引き起こす可能性があります。
関数
SynGAP1は、複雑なアイソフォームを介して時間的に制御される可能性のあるいくつかの機能を備えた複雑なタンパク質です。[8] SynGAP1のよく知られている機能は、上流のシグナル伝達経路の抑制を介して、NMDA受容体を介したシナプス可塑性とAMPA受容体の膜挿入に関係しています。[9] しかし、SynGAP1は、軸索形成においてUnc51.1と協調して機能することも示されています。 [10] SynGAP1がこれらのプロセスに影響を与える1つの方法は、Rasシグナル伝達を減衰させることによってMAPキナーゼシグナル伝達経路を介することです。 [11]しかし、選択的スプライシングと複数の翻訳開始部位は相反する効果を引き起こすことが示されており、c末端とn末端内に存在する複数の機能ドメインの重要性を示しています。たとえば、SynGAP1のα1またはα2 c末端バリアントの発現は、それぞれシナプス強度を増加または減少させます。[8]全体的に、SynGAP1は発達と生存に不可欠であり、ノックアウトマウスが周産期に死亡していることからも明らかです。[12]
樹状突起棘の発達と成熟
SynGAP1は、興奮性シナプスの樹状突起棘上のシナプス後密度に局在することが示されている。 [6] SynGAPヘテロ接合性およびホモ接合性ノックアウトマウスの培養ニューロンは、全体的なスパインサイズの増加を含む樹状突起棘の加速成熟を示し、キノコ形のスパインが増え、太いスパインが減った。[9] [11] [13]スパインの頭部はコフィリンのリン酸化の増加により拡大し、F-アクチンの切断とターンオーバーが減少した。[14]樹状突起棘のサイズの増加は、膜結合AMPARの増加またはサイレントシナプスの減少とも対応していた。これらのニューロンは、ミニチュア興奮性シナプス後電位（mEPSP）の高頻度および大振幅を示した。[13]ドメイン特異的変異を持つマウスモデルは、新生児期に海馬三シナプス回路の過活動を引き起こした。変異は発達の最初の3週間に最も大きな影響を及ぼし、成体での変異の逆転は行動や認知を改善しなかった。[9]
臨床的意義
SYNGAP1遺伝子のいくつかの変異が知的障害の原因であることが特定されました。知的障害は、同じ遺伝子によって引き起こされる他の欠陥の症候群と関連することがありますが、SYNGAP1関連の知的障害は関連がないため、非症候群性知的障害と呼ばれます。この状態の子供の両親はどちらも変異を持っていないため、これは両親の配偶子の分裂（減数分裂）または卵子の受精中に発生した散発的な変異であることを意味します。これは優性変異であり、1つの対立遺伝子のみが変異した場合でも個人は発達障害になります。[15]
この遺伝子の変異は、発達性脳症やてんかん性脳症、自閉症スペクトラム障害、触覚関連感覚処理障害などの症例にも関連していることが分かっています。 [16] [17] [18]
この疾患におけるてんかんは特徴的で、眼瞼ミオクロニーと欠神発作およびミオクロニー脱力発作が組み合わさっています。発作は食事によって引き起こされることが多いです。[19] [20]
進行中の研究
原因療法は、ヴォクタルロイトのシェーンクリニックでスタチンを用いてゲルハルト・クルーガー教授のグループによって世界で初めて成功しました。その過程で、 SYNGAP1関連の知的障害で過剰に活性化しているRAS経路がスタチンによって阻害されます。ゲルハルト・クルーガー教授のグループによるさらなる臨床研究が準備中です。[21]
インタラクション
SYNGAP1はDLG3 [6]およびULK1 [10]と相互作用することが示されている。
参考文献
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さらに読む
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