ファスディル

ファスディル
臨床データ
AHFS / Drugs.com	国際医薬品名
ATCコード	C04AX32 ( WHO );
薬物動態データ
代謝物	ヒドロキシファスジル
消失半減期	0.76 時間。活性代謝物（ヒドロキシファスジル）4.66 時間。
識別子
	IUPAC名 5-(1,4-ジアゼパン-1-スルホニル)イソキノリン;
CAS番号	103745-39-7 ;
パブケム CID	3547;
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	5181;
ドラッグバンク	DB08162 ;
ケムスパイダー	3426 ;
ユニ	言語;
ケッグ	D07941 ;
チェビ	チェビ:43871;
チェムBL	チェルノブイリ原子力発電所 ;
PDBリガンド	M77 ( PDBe、RCSB PDB );
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID4048569;
ECHA 情報カード	100.250.347
化学および物理データ
式	C 14 H 17 N 3 O 2 S
モル質量	291.37 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
	笑顔 C1CNCCN(C1)S(=O)(=O)C2=CC=CC3=C2C=CN=C3;
	InChI InChI=1S/C14H17N3O2S/c18-20(19,17-9-2-6-15-8-10-17)14-4-1-3-12-11-16-7-5-13(12)14/h1,3-5,7,11,15H,2,6,8-10H2 ; キー:NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N ;
	（これは何ですか？）（確認）

ファスジル（INN ）は、強力なRhoキナーゼ阻害剤および血管拡張剤です。^[1]発見されて以来、くも膜下出血に起因することが多い脳血管けいれんの治療に使用されてきました。^[2]また、脳卒中患者に見られる認知機能低下の改善にも使用されています。肺高血圧症の治療にも効果があることがわかっています。^{[3]ファスジルは正常なマウスの}記憶力を改善できることが実証されており、加齢性または神経変性性記憶喪失の治療薬としての可能性が示唆されています。^[4]^[5]^[6]

日本と中国では1995年から使用が承認されているが^{[7] 、}米国食品医薬品局や欧州医薬品庁では承認されていない。ウールジー・ファーマシューティカルズは、様々な神経変性疾患の治療薬としてBRAVYL（経口ファスジル）を開発している。^[8]

分子メカニズム

ファスジル（HA-1077）は選択的RhoA/ Rhoキナーゼ（ROCK）阻害剤である。^[9] ROCKは、肺高血圧症の発症において血管収縮と血管リモデリングを媒介する上で重要な役割を果たす酵素である。ROCKは、ミオシン軽鎖（MLC）ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化することで血管収縮を誘導し、MLCホスファターゼ活性を低下させ、血管平滑筋収縮を促進する。^[9]

ACE発現

アンジオテンシン変換酵素（ACE）は、アンジオテンシンI（Ang-I）からアンジオテンシンII （Ang-II）への変換を触媒する酵素です。Ang-IIは、血管収縮とアルドステロン分泌を開始することで血圧を上昇させるペプチドホルモンです。ROCKは、肺高血圧症におけるACEの発現と活性を高めます。ファスジルでROCKを阻害すると、循環ACEとAng-IIが減少し、肺血管圧が低下します。^[10]

eNOS発現

内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）は、血管拡張因子である一酸化窒素（NO）の産生を媒介する。ファスジルで処理した肺動脈細胞培養では、用量依存的にeNOS mRNAレベルが有意に増加し、eNOS mRNAの半減期は2倍に増加した。これらの知見は、ファスジルによるROCK阻害がeNOS mRNAを安定化させることでeNOS発現を増加させ、それがNOレベルの上昇に寄与して血管拡張を促進することを示唆している。^[11]

ERK活性化

ROCK の血管内皮細胞に対する増殖効果は、細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)の活性化によるものです。 ^[12] ERK は p27Kip1 のリン酸化を介して細胞増殖を媒介し、p27Kip1の分解速度を加速します。^[13] p27Kip1 はサイクリン依存性キナーゼ (CDK) 阻害剤であり、サイクリン-CDK 複合体に結合することで細胞周期を下方制御します。^[14]ファスジルで処理したヒト肺動脈平滑筋細胞は、用量依存的に細胞増殖の減少を示しました。ファスジルは ERK 活性を低下させ、p27Kip1 のレベルを上昇させます。これは、ファスジルの抗増殖効果が ROCK の阻害による ERK 活性の低下によるものであることを示唆しています。^[12]

α-シヌクレインの凝集の直接阻害

ROCK阻害に加えて、ファスジルは、試験管内および神経変性疾患の細胞モデルの両方で、α-シヌクレインの凝集を直接調節することも実証されています。 ^{[15] α-シヌクレインの凝集は}パーキンソン病の主な特徴であり、他の神経変性疾患でも観察されています。α-シヌクレインとファスジルの物理的相互作用は、α-シヌクレインが本質的に無秩序な状態で起こることが示されており、ファスジルは、本質的に無秩序なタンパク質と直接相互作用する少数の薬物様分子の1つに位置付けられています。^[16]

参照

リパスジルは、緑内障や高眼圧症の治療に使用されるファスジル誘導体です。

参考文献

^ 「アルツハイマー病のリスクを軽減できる薬が発見される」。サイエンスデイリー。
^渋谷正之、鈴木雄一（1993 年9月）。「タンパク質キナーゼ阻害剤AT877による脳血管痙攣の治療」。脳と神経。45 （9）：819–24。PMID 8217408 。
^ Doggrell SA (2005 年9 月)。「Rho キナーゼ阻害剤は肺高血圧症に有望」。治験薬に関する専門家の意見。14 ( 9): 1157–9。doi : 10.1517 /13543784.14.9.1157。PMID 16144499。S2CID 35237787。
^ Huentelman MJ、Stephan DA、Talboom J、Corneveaux JJ、Reiman DM、Gerber JD、Barnes CA、Alexander GE、Reiman EM、Bimonte-Nelson HA (2009 年 2 月)。「ROCK 阻害剤の末梢送達により学習と作業記憶が改善される」。行動神経科学。123 ( 1 ): 218–23。doi :10.1037/a0014260。PMC 2701389。PMID 19170447。
^ Kumar M、 Bansal N (2018年10月)。「ファスジル塩酸塩はストレプトゾトシン誘発性アルツハイマー病のラットモデルにおける記憶障害を改善する：PI3キナーゼ、eNOS、NFκBの関与」。行動脳研究。351 ：4–16。doi ：10.1016/ j.bbr.2018.05.024。PMID 29807069。S2CID 44121036 。
^ Song X, He R, Han W, Li T, Xie L, Cheng L, et al. (2019年4月). 「雄ラットのてんかん重積後の認知機能障害に対するROCK阻害剤ファスジルの保護効果」. Journal of Neuroscience Research . 97 (4): 506–519. doi :10.1002/jnr.24355. PMID 30421453. S2CID 53289377.
^ Zhao J, Zhou D, Guo J, Ren Z, Zhou L, Wang S, et al. (2006年9月). 「タンパク質キナーゼ阻害剤ファスジル塩酸塩の動脈瘤性くも膜下出血後の脳血管痙攣および遅延性脳虚血症状に対する効果」Neurologia Medico-Chirurgica . 46 (9): 421–8. doi : 10.2176/nmc.46.421 . PMID 16998274.
^ Jacobson S (2021年2月18日). 「ウールジー・ファーマシューティカルズがステルスモードから抜け出し、2つの新たなCNS研究に患者が登録されたことを発表」. Businesswire .
^ ab 南雲裕、佐々木裕、小野裕、岡本裕、瀬戸正、拓和裕 (2000年1月)。「Rho キナーゼ阻害剤 HA-1077 は、平滑筋細胞における Rho 媒介ミオシンホスファターゼ阻害を防止します。」アメリカ生理学雑誌。細胞生理学。278 (1): C57–65。土井: 10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57。PMID 10644512。S2CID 1158687 。
^ Ocaranza MP、Rivera P、Novoa U、Pinto M、González L、Chiong M、Lavandero S、Jalil JE (2011 年 4 月)。「Rho キナーゼ阻害は実験的高血圧において相同アンジオテンシン変換酵素-アンジオテンシン-(1-9) 軸を活性化する」。Journal of Hypertension。29 ( 4 ) : 706–15。doi : 10.1097 /HJH.0b013e3283440665。hdl : 10533 /134321。PMID 21330937。S2CID 205630605 。
^ Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK (2002年7月). 「Rhoキナーゼは低酸素症による内皮型一酸化窒素合成酵素のダウンレギュレーションを媒介する」. Circulation . 106 (1): 57–62. doi : 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab . PMID 12093770.
^ ab Liu AJ、Ling F、Wang D、Wang Q、Lü XD、Liu YL (2011年10月)。「ファスジルはERKシグナル経路を介してp27kip¹をアップレギュレーションすることにより、血小板由来成長因子誘導性ヒト肺動脈平滑筋細胞の増殖を阻害する」。中国医学雑誌。124 ( 19 ) : 3098–104。PMID 22040563。
^ Delmas C, Manenti S, Boudjelal A, Peyssonnaux C, Eychène A, Darbon JM (2001 年 9 月). 「NIH 3T3 細胞において、p42/p44 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化が CDK2/サイクリン E とは無関係に p27Kip1 の分解を引き起こす」The Journal of Biological Chemistry . 276 (37): 34958–65. doi : 10.1074/jbc.m101714200 . PMID 11418594.
^ Fouty BW 、 Rodman DM（2003年3月）。「メバスタチンはp27Kip1非依存性経路を介して肺動脈平滑筋細胞でG1期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導することができる」。Circulation Research。92 （5）：501–9。doi ：10.1161/ 01.RES.0000061180.03813.0F。PMID 12600884。
^ タテンホルスト L、エッカーマン K、ダンベック V、フォンセカ＝オルネラス L、ワッレ H、ロペスダフォンセカ T、コッホ JC、ベッカー S、トンゲス L、ベーア M、アウテイロ TF、ツヴェックシュテッター M、リンゴール P (2016 年 4 月 22 日)。「ファスジルはパーキンソン病モデルにおけるα-シヌクレインの凝集を軽減します。」アクタニューロパトール。共通。4 (39): 39.土井: 10.1186/s40478-016-0310-y。PMC 4840958。PMID 27101974。
^ ロブステリ P、イバネス・デ・オプクア A、キャンベル・ベザット C、ジョルダネット F、ベッカー S、ツヴェックシュテッター M、パン AC、ショー DE (2021 年 1 月 24 日)。「α-シヌクレインへの低分子結合の分子基盤」。バイオRxiv。土井：10.1101/2021.01.22.426549。S2CID 231777082。

[1] 「アルツハイマー病のリスクを軽減できる薬が発見される」。サイエンスデイリー。

[pmid8217408-2] ^渋谷正之、鈴木雄一（1993 年9月）。「タンパク質キナーゼ阻害剤AT877による脳血管痙攣の治療」。脳と神経。45 （9）：819–24。PMID 8217408 。

[Doggrell2005-3] ^ Doggrell SA (2005 年9 月)。「Rho キナーゼ阻害剤は肺高血圧症に有望」。治験薬に関する専門家の意見。14 ( 9): 1157–9。doi : 10.1517 /13543784.14.9.1157。PMID 16144499。S2CID 35237787。

[Huentelman2009-4] Huentelman MJ、Stephan DA、Talboom J、Corneveaux JJ、Reiman DM、Gerber JD、Barnes CA、Alexander GE、Reiman EM、Bimonte-Nelson HA (2009 年 2 月)。「ROCK 阻害剤の末梢送達により学習と作業記憶が改善される」。行動神経科学。123 ( 1 ): 218–23。doi :10.1037/a0014260。PMC 2701389。PMID 19170447。

[5] ^ Kumar M、 Bansal N (2018年10月)。「ファスジル塩酸塩はストレプトゾトシン誘発性アルツハイマー病のラットモデルにおける記憶障害を改善する：PI3キナーゼ、eNOS、NFκBの関与」。行動脳研究。351 ：4–16。doi ：10.1016/ j.bbr.2018.05.024。PMID 29807069。S2CID 44121036 。

[6] Song X, He R, Han W, Li T, Xie L, Cheng L, et al. (2019年4月). 「雄ラットのてんかん重積後の認知機能障害に対するROCK阻害剤ファスジルの保護効果」. Journal of Neuroscience Research . 97 (4): 506–519. doi :10.1002/jnr.24355. PMID 30421453. S2CID 53289377.

[7] Zhao J, Zhou D, Guo J, Ren Z, Zhou L, Wang S, et al. (2006年9月). 「タンパク質キナーゼ阻害剤ファスジル塩酸塩の動脈瘤性くも膜下出血後の脳血管痙攣および遅延性脳虚血症状に対する効果」Neurologia Medico-Chirurgica . 46 (9): 421–8. doi : 10.2176/nmc.46.421 . PMID 16998274.

[jacobson-8] Jacobson S (2021年2月18日). 「ウールジー・ファーマシューティカルズがステルスモードから抜け出し、2つの新たなCNS研究に患者が登録されたことを発表」. Businesswire .

[Nagumo_2000-9] 南雲裕、佐々木裕、小野裕、岡本裕、瀬戸正、拓和裕 (2000年1月)。「Rho キナーゼ阻害剤 HA-1077 は、平滑筋細胞における Rho 媒介ミオシンホスファターゼ阻害を防止します。」アメリカ生理学雑誌。細胞生理学。278 (1): C57–65。土井: 10.1152/ajpcell.2000.278.1.c57。PMID 10644512。S2CID 1158687 。

[10] Ocaranza MP、Rivera P、Novoa U、Pinto M、González L、Chiong M、Lavandero S、Jalil JE (2011 年 4 月)。「Rho キナーゼ阻害は実験的高血圧において相同アンジオテンシン変換酵素-アンジオテンシン-(1-9) 軸を活性化する」。Journal of Hypertension。29 ( 4 ) : 706–15。doi : 10.1097 /HJH.0b013e3283440665。hdl : 10533 /134321。PMID 21330937。S2CID 205630605 。

[11] Takemoto M, Sun J, Hiroki J, Shimokawa H, Liao JK (2002年7月). 「Rhoキナーゼは低酸素症による内皮型一酸化窒素合成酵素のダウンレギュレーションを媒介する」. Circulation . 106 (1): 57–62. doi : 10.1161/01.cir.0000020682.73694.ab . PMID 12093770.

[Liu_2011-12] Liu AJ、Ling F、Wang D、Wang Q、Lü XD、Liu YL (2011年10月)。「ファスジルはERKシグナル経路を介してp27kip¹をアップレギュレーションすることにより、血小板由来成長因子誘導性ヒト肺動脈平滑筋細胞の増殖を阻害する」。中国医学雑誌。124 ( 19 ) : 3098–104。PMID 22040563。

[13] Delmas C, Manenti S, Boudjelal A, Peyssonnaux C, Eychène A, Darbon JM (2001 年 9 月). 「NIH 3T3 細胞において、p42/p44 マイトジェン活性化タンパク質キナーゼの活性化が CDK2/サイクリン E とは無関係に p27Kip1 の分解を引き起こす」The Journal of Biological Chemistry . 276 (37): 34958–65. doi : 10.1074/jbc.m101714200 . PMID 11418594.

[14] ^ Fouty BW 、 Rodman DM（2003年3月）。「メバスタチンはp27Kip1非依存性経路を介して肺動脈平滑筋細胞でG1期停止を引き起こし、アポトーシスを誘導することができる」。Circulation Research。92 （5）：501–9。doi ：10.1161/ 01.RES.0000061180.03813.0F。PMID 12600884。

[Tatenhorst_2016-15] タテンホルスト L、エッカーマン K、ダンベック V、フォンセカ＝オルネラス L、ワッレ H、ロペスダフォンセカ T、コッホ JC、ベッカー S、トンゲス L、ベーア M、アウテイロ TF、ツヴェックシュテッター M、リンゴール P (2016 年 4 月 22 日)。「ファスジルはパーキンソン病モデルにおけるα-シヌクレインの凝集を軽減します。」アクタニューロパトール。共通。4 (39): 39.土井: 10.1186/s40478-016-0310-y。PMC 4840958。PMID 27101974。

[Zhu_2021-16] ロブステリ P、イバネス・デ・オプクア A、キャンベル・ベザット C、ジョルダネット F、ベッカー S、ツヴェックシュテッター M、パン AC、ショー DE (2021 年 1 月 24 日)。「α-シヌクレインへの低分子結合の分子基盤」。バイオRxiv。土井：10.1101/2021.01.22.426549。S2CID 231777082。