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| エイリアス | RET、Ret、PTC、RET51、RET9、c-Ret、CDHF12、CDHR16、HSCR1、MEN2A、MEN2B、MTC1、RET-ELE1、ret がん原遺伝子 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 164761; MGI : 97902;ホモロジーン: 7517;ジーンカード：RET; OMA :RET - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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RETプロトオンコジーンは、細胞外シグナル伝達分子のグリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）ファミリーのメンバーの受容体チロシンキナーゼをコードします。[5] RET 機能喪失変異はヒルシュスプルング病の発症と関連しており、[ 6] [7]機能獲得変異は、髄様甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍症2A型および2B型、褐色細胞腫、副甲状腺過形成など、さまざまな種類のヒト癌の発症と関連しています。[要出典]
構造
RETは「トランスフェクション中に再配列」の略語で、この遺伝子のDNA配列はもともと、ヒトリンパ腫細胞から採取したDNAをトランスフェクションした後に3T3線維芽細胞株内で再配列されることがわかった。[8] ヒト遺伝子RETは10番染色体（10q11.2）に位置し、21個のエクソンを含む。[9]
RET遺伝子の自然な選択的スプライシングにより、タンパク質RETの3つの異なるアイソフォームが生成されます。RET51、RET43、およびRET9は、 C末端にそれぞれ51、43、および9個のアミノ酸を含みます。[10] RET51とRET9アイソフォームの生物学的役割は、RETが発生する最も一般的なアイソフォームであるため、生体内で最もよく研究されています。
各アイソフォームに共通するのはドメイン構造です。各タンパク質は3つのドメインに分かれています。4つのカドヘリン様リピートとシステインに富む領域を持つN末端細胞外ドメイン、疎水性膜貫通ドメイン、および27アミノ酸の挿入によって分割された細胞質チロシンキナーゼドメインです。細胞質チロシンキナーゼドメイン内には、RET9には16個のチロシン（Tyr）があり、RET51には18個のチロシン（Tyr）があります。Tyr1090とTyr1096はRET51アイソフォームにのみ存在します。[11]
RETの細胞外ドメインには9つのN-グリコシル化部位が含まれています。完全にグリコシル化されたRETタンパク質の分子量は170kDaであると報告されていますが、この分子量がどのアイソフォームに関係しているかは明らかではありません。[12]
キナーゼ活性化
RETはGDNFファミリーリガンド（GFL）の受容体である。 [13]
RETを活性化するために、GFLはまずグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー型共受容体と複合体を形成する必要がある。共受容体自体は、GDNF受容体α（GFRα）タンパク質ファミリーのメンバーとして分類される。GFRαファミリーの異なるメンバー（GFRα1、GFRα2、GFRα3、GFRα4）は、特定のGFLに対して特異的結合活性を示す。[14] GFL-GFRα複合体が形成されると、複合体は2つのRET分子を集め、各RET分子のチロシンキナーゼドメイン内の特定のチロシン残基のトランス自己リン酸化を誘発する。キナーゼドメインの活性化ループ（Aループ）内のTyr900とTyr905は、質量分析によって自己リン酸化部位であることが示されている。[15] Tyr905のリン酸化はキナーゼの活性構造を安定化させ、その結果、分子のC末端領域に主に位置する他のチロシン残基の自己リン酸化が起こる。 [11]
左に示す構造は、タンパク質データバンクコード 2IVT から取得したものです。[5] この構造は、RET 分子のアミノ酸 703-1012 にまたがる 2 つのタンパク質分子間で形成された二量体で、RET の細胞内チロシンキナーゼドメインをカバーしています。タンパク質分子の 1 つである分子 A は黄色で示され、もう 1 つの分子 B は灰色で示されています。活性化ループは紫色で、選択されたチロシン残基は緑色で示されています。分子 B の活性化ループの一部は存在しません。
Tyr981 および上記の構造に含まれていない追加のチロシン Tyr1015、Tyr1062、および Tyr1096 のリン酸化は、細胞内シグナル伝達プロセスの開始に重要であることが示されています。
発達におけるRETシグナル伝達の役割
GDNF、GFRα1、またはRETタンパク質自体が欠損したマウスは、腎臓と腸管神経系の発達に重篤な欠陥を示します。これは、RETシグナル伝達が正常な腎臓と腸管神経系の発達の鍵となることを示唆しています。[11]
臨床的関連性
この遺伝子には、少なくとも26の疾患を引き起こす変異が発見されています。[16] RETの活性化点変異は、多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）として知られる遺伝性癌症候群を引き起こす可能性があります。 [17] 臨床症状に基づいて、MEN2A、MEN2B、家族性甲状腺髄様癌（FMTC）の3つのサブタイプがあります。[18] 点変異の位置と疾患の表現型の間には高い相関関係があります。
染色体再編成により融合遺伝子が生成され、RET タンパク質の C 末端領域と別のタンパク質の N 末端部分が並置され、RET キナーゼの構成的活性化につながることもあります。これらのタイプの再編成は主に甲状腺乳頭癌(PTC) に関連し、症例の 10 ～ 20% を占め、非小細胞肺癌(NSCLC) には症例の 2% を占めます。文献には複数の融合パートナーが記載されていますが、両方の癌タイプで最も一般的なものはKIF5B、CCDC6、およびNCOA4です。
カボザンチニブやバンデタニブなどの古いマルチキナーゼ阻害剤は、RET駆動型悪性腫瘍を標的とする有効性が中程度であったのに対し、新しい選択的阻害剤（セルペルカチニブやプラルセチニブなど）は、変異と融合の両方で顕著な活性を示した。セルペルカチニブを検討したLIBRETTO-001試験の結果、以前に治療したRET陽性NSCLCで無増悪生存期間が17.5か月、RET陽性甲状腺がんで無増悪生存期間が22か月であることが示され、2020年5月にこれら両方の適応症についてFDAの承認につながった。他のいくつかの選択的RET阻害剤が開発中であり、その中には、現在の阻害剤に対する耐性をもたらす変異を阻害することを目的としたRETおよびSrcの大環状阻害剤であるTPX-0046がある。
疾患データベース
ユタ大学の RET 遺伝子変異データベースでは、 MEN2に関係する 166 個の変異が特定されています (2014 年 11 月現在) 。
インタラクション
RET 癌原遺伝子は以下と相互作用することが示されています:
- DOK1 , [19]
- DOK5、[20] [21]
- GDNFファミリー受容体α1、[22] [23]
- GRB10 , [24]
- GRB7 , [25]
- Grb2、[24] [26]
- SHC1、[26] [27] および
- STAT3 . [28] [29] [30]
参考文献
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外部リンク
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