GDNFリガンドファミリー

GDNFファミリーリガンド（GFL）は、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）、ニュールツリン（NRTN）、アルテミン（ARTN）、およびペルセフィン（PSPN）の4つの神経栄養因子で構成されています。GFLは、細胞生存、神経突起伸長、細胞分化、細胞移動など、多くの生物学的プロセスで役割を果たすことが示されています。特に、GDNFによるシグナル伝達は、ドーパミン作動性ニューロンの生存を促進します。^[1]

シグナル伝達複合体の形成

標的細胞の細胞表面では、特定の GFL二量体、受容体チロシンキナーゼ分子RET、および GFRα タンパク質ファミリーのメンバーである細胞表面結合共受容体で構成されるシグナル伝達複合体が形成されます。共受容体GFRα1、GFRα2、GFRα3、およびGFRα4の主なリガンドは、それぞれ GDNF、NRTN、ARTN、および PSPN です。^[2] 最初の GFL-GFRα 複合体の形成時に、複合体は 2 つの RET 分子を結合し、各 RET 分子のチロシンキナーゼドメイン内の特定のチロシン残基のトランス自己リン酸化を引き起こします。これらのチロシンのリン酸化により、細胞内シグナル伝達プロセスが開始されます。

GDNFの場合、RETを介したGDNFシグナル伝達が起こるためには、ヘパラン硫酸グリコサミノグリカンも細胞表面に存在する必要があることが示されている。 ^[3]^[4]

臨床的意義

GFL は、いくつかの疾患に対する重要な治療ターゲットです。

GDNF は、パーキンソン病の臨床試験2 件^[5]^[6]と多数の動物実験で有望な結果を示しています。別の研究では後にこれが「プラセボ効果」であると報告されましたが、GDNF を被殻に送達する完璧な方法の研究は継続されています。GDNF は中枢運動ニューロンの強力な生存因子であり、ALS の治療に臨床的に重要である可能性があります。^{[7]さらに、最近の結果では、薬物中毒}^[8]とアルコール依存症の治療の新たなターゲットとしての GDNF の重要性が強調されています。^[9]
NRTNはパーキンソン病の治療やてんかん治療にも使用できます。^[10] NRTNは基底前脳コリン作動性ニューロン^[11]と脊髄運動ニューロン^[12]の生存を促進します。したがって、NRTNはアルツハイマー病やALSの治療に効果がある可能性があります。
ARTNは慢性疼痛の治療にも用いられるなど、治療的観点も持っています。^[13]
PSPNは、マウス胎児前脳基底部コリン作動性ニューロンの生存を試験管内で促進する。^[11]したがって、PSPNはアルツハイマー病の治療に使用できる可能性がある。PSPNは脳卒中の治療にも臨床応用できる可能性がある。^[14]

治療への応用範囲が広いことから、GFRα/RET受容体複合体の活性の調節は大きな関心を集めています。しかし、天然のGDNFリガンドの臨床用途は限られています。正電荷を帯びたポリペプチドであるGFLは、血液脳関門を通過できず、組織内での分布容積が非常に小さいためです。そのため、低分子アゴニストの創出は、壊滅的な神経疾患に対する効果的な治療法の開発に非常に有益です。^[15]

参考文献

^ Airaksinen M, Saarma M (2002). 「GDNFファミリー：シグナル伝達、生物学的機能および治療価値」Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. doi :10.1038/nrn812. PMID 11988777. S2CID 2480120.
^ Arighi E、 Borrello MG、Sariola H (2005)。「RETチロシンキナーゼシグナル伝達と発達および癌」。サイトカイン成長因子 Rev . 16 (4–5): 441–467。doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010。PMID 15982921 。
^ Barnett MW、Fisher CE、et al. (2002)。「グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）によるシグナル伝達にはヘパラン硫酸グリコサミノグリカンが必要」。J . Cell Sci . 115 (23): 4495–4503. doi :10.1242/jcs.00114. PMID 12414995. S2CID 5910562.
^ 「BDNFレベルを上げる」。2020年11月5日木曜日
^ Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). 「パーキンソン病におけるグリア細胞株由来神経栄養因子の直接脳注入」Nat Med . 9 (5): 589–95. doi :10.1038/nm850. PMID 12669033. S2CID 3331090.
^ Slevin JT、Gerhardt GA、Smith CD、Gash DM、Kryscio R、Young B (2005)。「グリア細胞株由来神経栄養因子の片側被殻内注入によるパーキンソン病患者の両側運動機能の改善」。J. Neurosurg。102 ( 2 ): 216–22。doi : 10.3171 /jns.2005.102.2.0216。PMID 15739547 。
^ Henderson C, Phillips H, Pollock R, Davies A, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L, et al. (1994). 「GDNF: 末梢神経と筋肉に存在する運動ニューロンの強力な生存因子」. Science . 266 (5187): 1062–1064. Bibcode :1994Sci...266.1062H. doi :10.1126/science.7973664. PMID 7973664.
^ アイラヴァーラ M、プランケン A、ゲドナス H、ピエポネン T、サールマ M、アーティー L (2004)。「ヘテロ接合型GDNFノックアウトマウスの線条体脳領域における細胞外ドーパミン濃度およびFosB/DeltaFosB発現の増加」。Eur J Neurosci。20 (9): 2336–2344。土井：10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x。PMID 15525275。S2CID 24973132 。
^ He D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). 「グリア細胞株由来神経栄養因子は、アルコール摂取に対する抗依存症薬イボガインの望ましい作用を媒介する」J Neurosci . 25 (3): 619–28. doi :10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC 1193648 . PMID 15659598.
^ ホーガー B、西村 M、アルマニニ M、ワン L、ポールセン K、ローゼンブラッド C、キリク D、モファット B、シモンズ L、ジョンソン E、ミルブラント J、ローゼンタール A、ビョルクルンド A、バンドレン R、ハインズ M、フィリップス H (1998) ）。「ニュールツリンは、中脳のドーパミン作動性ニューロンの生存と機能に強力な作用を及ぼします。」J ニューロサイエンス。18 (13): 4929–4937。土井：10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998。PMC 6792569。PMID 9634558。
^ ab Golden J、Milbrandt J、Johnson E (2003)。「ニュールツリンとペルセフィンは、in vitro で胎児前脳基底部コリン作動性ニューロンの生存を促進する」。Exp Neurol . 184 (1): 447–55. doi :10.1016/j.expneurol.2003.07.999. PMID 14637114. S2CID 28406766。
^ Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). 「ラット胎児脊髄運動ニューロンのサブポピュレーションのニュールツリンに対する反応性は、GFR α 1 または GFR α 2 の発現と相関しない」。Dev Dyn . 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . PMID 11241828.
^ Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B, Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). 「実験的神経障害における全身性アルテミンの複数の作用」Nat Med . 9 (11): 1383–1389. doi :10.1038/nm944. PMID 14528299. S2CID 24449754.
^ Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). 「Persephin欠損マウスにおける脳虚血の影響」Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521–9526. Bibcode :2002PNAS...99.9521T. doi : 10.1073/pnas.152535899 . PMC 123173 . PMID 12093930.
^ Bespalov MM; Saarma M. (2007). 「GDNFファミリー受容体複合体は新たな薬剤ターゲットです」. Trends Pharmacol. Sci . 28 (2): 68–74. doi :10.1016/j.tips.2006.12.005. PMID 17218019.

外部リンク

米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の GDNF+ファミリー+リガンド

[airaksinen-1] Airaksinen M, Saarma M (2002). 「GDNFファミリー：シグナル伝達、生物学的機能および治療価値」Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. doi :10.1038/nrn812. PMID 11988777. S2CID 2480120.

[arighi-2] ^ Arighi E、 Borrello MG、Sariola H (2005)。「RETチロシンキナーゼシグナル伝達と発達および癌」。サイトカイン成長因子 Rev . 16 (4–5): 441–467。doi :10.1016/j.cytogfr.2005.05.010。PMID 15982921 。

[barnett-3] Barnett MW、Fisher CE、et al. (2002)。「グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）によるシグナル伝達にはヘパラン硫酸グリコサミノグリカンが必要」。J . Cell Sci . 115 (23): 4495–4503. doi :10.1242/jcs.00114. PMID 12414995. S2CID 5910562.

[4] 「BDNFレベルを上げる」。2020年11月5日木曜日

[5] Gill S, Patel N, Hotton G, O'Sullivan K, McCarter R, Bunnage M, Brooks D, Svendsen C, Heywood P (2003). 「パーキンソン病におけるグリア細胞株由来神経栄養因子の直接脳注入」Nat Med . 9 (5): 589–95. doi :10.1038/nm850. PMID 12669033. S2CID 3331090.

[6] Slevin JT、Gerhardt GA、Smith CD、Gash DM、Kryscio R、Young B (2005)。「グリア細胞株由来神経栄養因子の片側被殻内注入によるパーキンソン病患者の両側運動機能の改善」。J. Neurosurg。102 ( 2 ): 216–22。doi : 10.3171 /jns.2005.102.2.0216。PMID 15739547 。

[7] Henderson C, Phillips H, Pollock R, Davies A, Lemeulle C, Armanini M, Simmons L, Moffet B, Vandlen R, Simpson L, et al. (1994). 「GDNF: 末梢神経と筋肉に存在する運動ニューロンの強力な生存因子」. Science . 266 (5187): 1062–1064. Bibcode :1994Sci...266.1062H. doi :10.1126/science.7973664. PMID 7973664.

[8] アイラヴァーラ M、プランケン A、ゲドナス H、ピエポネン T、サールマ M、アーティー L (2004)。「ヘテロ接合型GDNFノックアウトマウスの線条体脳領域における細胞外ドーパミン濃度およびFosB/DeltaFosB発現の増加」。Eur J Neurosci。20 (9): 2336–2344。土井：10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x。PMID 15525275。S2CID 24973132 。

[9] He D, McGough N, Ravindranathan A, Jeanblanc J, Logrip M, Phamluong K, Janak P, Ron D (2005). 「グリア細胞株由来神経栄養因子は、アルコール摂取に対する抗依存症薬イボガインの望ましい作用を媒介する」J Neurosci . 25 (3): 619–28. doi :10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005. PMC 1193648 . PMID 15659598.

[10] ホーガー B、西村 M、アルマニニ M、ワン L、ポールセン K、ローゼンブラッド C、キリク D、モファット B、シモンズ L、ジョンソン E、ミルブラント J、ローゼンタール A、ビョルクルンド A、バンドレン R、ハインズ M、フィリップス H (1998) ）。「ニュールツリンは、中脳のドーパミン作動性ニューロンの生存と機能に強力な作用を及ぼします。」J ニューロサイエンス。18 (13): 4929–4937。土井：10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998。PMC 6792569。PMID 9634558。

[Golden-11] Golden J、Milbrandt J、Johnson E (2003)。「ニュールツリンとペルセフィンは、in vitro で胎児前脳基底部コリン作動性ニューロンの生存を促進する」。Exp Neurol . 184 (1): 447–55. doi :10.1016/j.expneurol.2003.07.999. PMID 14637114. S2CID 28406766。

[12] Garcès A, Livet J, Grillet N, Henderson C, Delapeyrière O (2001). 「ラット胎児脊髄運動ニューロンのサブポピュレーションのニュールツリンに対する反応性は、GFR α 1 または GFR α 2 の発現と相関しない」。Dev Dyn . 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . PMID 11241828.

[13] Gardell L, Wang R, Ehrenfels C, Ossipov M, Rossomando A, Miller S, Buckley C, Cai A, Tse A, Foley S, Gong B, Walus L, Carmillo P, Worley D, Huang C, Engber T, Pepinsky B, Cate R, Vanderah T, Lai J, Sah D, Porreca F (2003). 「実験的神経障害における全身性アルテミンの複数の作用」Nat Med . 9 (11): 1383–1389. doi :10.1038/nm944. PMID 14528299. S2CID 24449754.

[14] Tomac A, Agulnick A, Haughey N, Chang C, Zhang Y, Bäckman C, Morales M, Mattson M, Wang Y, Westphal H, Hoffer B (2002). 「Persephin欠損マウスにおける脳虚血の影響」Proc Natl Acad Sci USA . 99 (14): 9521–9526. Bibcode :2002PNAS...99.9521T. doi : 10.1073/pnas.152535899 . PMC 123173 . PMID 12093930.

[15] Bespalov MM; Saarma M. (2007). 「GDNFファミリー受容体複合体は新たな薬剤ターゲットです」. Trends Pharmacol. Sci . 28 (2): 68–74. doi :10.1016/j.tips.2006.12.005. PMID 17218019.