原発性繊毛運動障害

原発性繊毛運動障害
その他の名前	不動繊毛症候群またはカルタゲナー症候群
正常な繊毛（A）とカルタゲナー症候群の代表的な繊毛（B）
専門	呼吸器科
症状	呼吸器系の問題、慢性的な粘液性咳嗽および鼻水。[1]
合併症	副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、中耳炎などの慢性再発性呼吸器感染症。[2]
通常の発症	新生児期[1]
種類	カルタゲナー症候群[3]
原因	遺伝子変異[4]
診断方法	鼻腔内の一酸化窒素濃度、繊毛拍動パターンと頻度を調べるための生検の光学顕微鏡検査、およびダイニンアームの電子顕微鏡検査。 [5]
鑑別診断	新生児呼吸窮迫、側方性欠損、慢性咳嗽、鼻づまりおよび副鼻腔肺疾患、嚢胞性線維症、喘息およびアレルギー性鼻炎、胃食道逆流症および誤嚥、免疫不全、および間質性肺疾患。[6]
頻度	レア。

原発性繊毛運動不全症（PCD）は、まれな常染色体 劣性 遺伝性 繊毛症で、上気道、下気道、副鼻腔、耳管、中耳、卵管、精子細胞の鞭毛の内側を覆う繊毛の働きに欠陥が生じる。繊毛は動くが、単に非効率的または非同期であるため、「不動繊毛症候群」という別名はもはや好まれない。内臓逆位を伴う場合、この症状はカルタゲナー症候群として知られている。^[3]

呼吸器上皮 運動性繊毛は、微細な「毛」に似ていますが（構造的にも生物学的にも毛とは無関係）、呼吸器官内で同期して拍動し、粘液を喉に向かって移動させる複雑な器官です。通常、繊毛は1秒間に7～22回拍動しますが、何らかの障害があると粘液繊毛クリアランスが不十分になり、上気道および下気道の感染症を引き起こす可能性があります。繊毛は他の生物学的プロセス（一酸化窒素の生成など）にも関与しており、現在数十の研究対象となっています。^[7]

原発性繊毛機能不全症の人の約80％は、生後1日以内に呼吸器系の問題を経験します。多くの人は肺葉の虚脱と血液酸素濃度の低下がみられ、酸素補給による治療が必要になります。^[1]生後数か月以内に、ほとんどの人に慢性の粘液性咳嗽と鼻水がみられます。^[1]繊毛機能障害の主な結果は、肺からの粘液のクリアランスが減少または消失することと、副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、中耳炎などの慢性反復性呼吸器感染症にかかりやすくなることです。幼児期に始まる進行性気管支拡張症や副鼻腔疾患（成人では重症化することもある）など、呼吸器系の進行性損傷がよく見られます。しかし、特徴的な徴候や症状があるにもかかわらず、幼少期には診断が見逃されることがよくあります。^{[2]男性の場合、精子の運動不全は}不妊症につながる可能性がありますが、体外受精によって妊娠は可能ですが、精子が運動できたという報告もあります。^[8]また、カルタゲナー症候群の女性では卵管繊毛の機能不全により生殖能力が著しく低下することが試験で示されています。^[9]

多くの患者は難聴を経験し、中耳炎の症状を示しますが、鼓膜切開チューブまたはグロメットの挿入に対する反応はさまざまです。一部の患者は嗅覚が低下しており、副鼻腔での粘液の大量分泌を伴うと考えられています（ただし、嗅覚と味覚に対する感受性が正常または急性であると報告する患者もいます）。この病気の臨床的進行はさまざまで、重症例では肺移植が必要です。早期診断により、感染症に対する感受性を大幅に減らすことができます。さまざまな胸部理学療法技術による治療により、肺感染症の発生率が低下し、気管支拡張症の進行が劇的に遅くなることが観察されています。若い頃から副鼻腔疾患の積極的な治療を開始すると、長期的な副鼻腔の損傷が遅くなると考えられています（ただし、これはまだ十分に文書化されていません）。粘液の除去を促進し、呼吸器感染症を予防し、細菌の重複感染を治療する積極的な措置により、肺疾患の進行が遅くなることが観察されています。予測される発生率は約7500人に1人である。^[10]

PCDは、約250種類のタンパク質で構成される運動性繊毛^{[4]に影響を与える遺伝的に}異質な疾患です。 ^[11] PCD患者の約90% ^[12]は、繊毛に運動性を与える外側および/または内側のダイニンアームのタンパク質に影響を与える超微細構造の欠陥があり、これらの欠陥の約38% ^{[12]は、繊毛の外側のダイニンアームに含まれるタンパク質をコードする}DNAI1とDNAH5の2つの遺伝子の変異によって引き起こされます。^[13]

PCDに関連する内側ダイニンアームタンパク質または他の繊毛構造（放射状スポーク、中心装置など）のタンパク質をコードする遺伝子を特定するための国際的な取り組みがあります。^[6]異位症候群および左右非対称性におけるDNAH5の役割も調査中です。少なくとも50の遺伝子がこの病態に関与していることが示唆されています。^[10]

この疾患に関連するもう一つの遺伝子はGAS2L2である。^[14]

この病気は遺伝的に受け継がれます。繊毛を構成する構造、すなわち内側および/または外側のダイニンアーム、中心装置、放射状スポークなどが欠損しているか機能不全に陥っているため、軸糸構造は運動能力を欠いています。軸糸は繊毛と鞭毛を構成する細長い構造です。さらに、適切な構造が存在していても、繊毛機能を妨げる化学的欠陥がある場合があります。根本的な原因が何であれ、繊毛の機能不全は発生の胚期に始まり、その発生期に影響を与えます。 ^[6]

この問題の核心は、節状繊毛と呼ばれる特殊な単繊毛である。節状繊毛は、通常の運動繊毛にある中央対の微小管を欠いており、そのため拍動するのではなく時計回りに回転する。胚の原始条の前端にある原始節では、これらの単繊毛は後方に傾いており^{[15] [16]}、円ではなくD字型を描いている。^{[16]これにより、マウスやニワトリの胚で正味の左向きの流れが生成され、}タンパク質が左に押し流され、正常な非対称発達が引き起こされることがわかっている。^[17]

しかし、PCD患者の中には、主要な構造タンパク質である左右ダイニン（lrd）^[4]をコードする遺伝子にあると考えられる変異が原因で、回転しない単繊毛になる人もいます。そのため、結節内で血流は生成されず、Shhは結節内でランダムに移動し、罹患患者の50％は内臓の左右が正常の鏡像である内臓逆位を発症します。これは右胸心の有無にかかわらず発生します。したがって、罹患患者はカルタヘナー症候群を患います。一部のPCD関連遺伝子変異ではそうではありません。PCD患者の少なくとも6％は、臓器の配置や発達が典型的（孤立性内臓）でも完全に逆（完全内臓逆位）でもなく、両者の混合である、疑似内臓位または異位性と呼ばれる状態です。 ^[6]多脾症、無脾症、複雑な先天性心疾患などの脾臓異常は、全ての内臓疑似症患者に共通するが、内臓疑似症やPCD患者ではより一般的である。^[18]

リンパ節繊毛の機能不全と位置の問題を結びつける遺伝的力と、それらの力と PCD の関係は、研究の大きな関心事です。しかし、この分野の知識は絶えず進歩しています。^[要出典]

この病気の診断にはいくつかの検査法が提案されている。^[5]スクリーニング検査として鼻腔内一酸化窒素濃度、確定診断法として生検の光学顕微鏡検査による繊毛拍動パターンと頻度の検査、ダイニンアームの電子顕微鏡検査などがある。遺伝子検査も提案されているが、複数の遺伝子が関与していることを考えると困難である。^[6]

内臓逆位（内臓の逆位）、慢性副鼻腔炎、気管支拡張症の組み合わせを伴う場合は、カルタゲナー症候群として知られています^[3]（原発性繊毛機能不全症の症例の50％のみに内臓逆位が含まれます）。^[11]

この疾患に対する標準化された効果的な治療戦略は存在しない。PCDに対する現在の治療法は嚢胞性線維症および嚢胞性線維症以外の気管支拡張症患者から推定されたものであり、PCDに特化した使用法の検証が不足している。^[19]

重篤な致死的な呼吸不全を発症する可能性があり、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシンなどのマクロライドによる長期治療は、日本では原発性繊毛機能不全症の治療に経験的に適用されてきたが、薬剤の効果については議論の余地がある。^[20]

PCD患者の平均余命に関する信頼できる推定値はありません。^[21] しかし、PCDは人生を変えてしまう^[22]寿命を縮める^[23]多臓器疾患であり、肺移植に進む人もいます。^{[24] [25] [26] [27]}

PCD患者の肺機能の低下はほとんどの研究で観察されており、^{[28] [25] [29] [30] [31]}、FEV1の低下は健康状態の悪化を引き起こし、生活の質に影響を与え、低下させます。^[32]このように遺伝的および表現型的に異質なグループでは、肺機能の中央値/平均値の低下を観察すると平均値への回帰のリスクがあり、肺機能が著しく悪いグループを見逃し、^{[10] [33] [34] [35 ] [ 36] [37] [38]}より軽度の表現型のグループに隠れてしまいます。^{[10] [36]}

英国、ヨーロッパ、北米、カナダ、イスラエルの著名な臨床医から最近発表されたデータによると、PCDの罹患率と死亡率は医学界によって過小評価されていたようです。^{[28] [ 25] [39 ] [ 40] [41 ]}患者登録の初期段階のため、前向きな結果データは限られていますが、PCDは軽度の病気であるという「神話」を払拭する証拠が増えています。^{[25] [ 39 ] [ 40] [41] [ 43 ] [44] [45]}

ここで紹介する研究は、PCDの小児は嚢胞性線維症の小児よりも肺機能が悪いことが典型的であることを示しています。^{[28] [31] [29] [46] [30]}以前は早期診断によりPCDの小児の肺機能低下を大部分予防できると考えられていましたが、^{[47] PCDの小児では肺機能低下が繰り返し観察されており[46] [ 28] [31] [29] 1,30,32,33,36–38]}、小児期に気管支拡張症を発症する小児もいることに留意することが重要です。 ^{[48] [33]}

繊毛の理解を深め、将来的には運動繊毛の機能回復を目指す研究が進んでいる。しかし、特に希少疾患の医療研究に対する慈善資金は不可欠であり、英国では助成金の50%以上を寄付している。英国登録慈善団体PCD Researchは、治癒につながる可能性のある研究に資金を提供することを最終目標として、世界中でPCDの研究を支援している。^[7]繊毛の機能的置換の将来有望な方法としては、アンチセンス、CRISPR-Cas9による遺伝子編集、mRNA療法などがある。現時点では、PCDに対する介入試験はほんの一握りしか行われていない。^[49]

PCDに関連する典型的な症状の組み合わせは、 1904年にAK Siewertによって初めて記述されました^[50]。一方、Manes Kartagenerは1933年にこのテーマに関する最初の報告書を発表しました^[51]。この疾患は、Siewert症候群またはSiewert-Kartagener症候群と呼ばれることはほとんどありません。^[52]

• 原発性繊毛運動障害に関する GeneReview/NCBI/NIH/UW のエントリ

• 粘液繊毛クリアランスの遺伝性疾患コンソーシアム

この記事には、国立衛生研究所の 2001 年度の希少疾患および病状の研究活動に関する報告書 からのパブリック ドメイン資料が組み込まれています。