心停止後症候群

心停止後症候群（PCAS）は、患者が心停止から蘇生した後に起こりうる炎症性の病態生理学的な状態です。^[1]心停止状態にある間、身体は特有の全身虚血状態を経験します。この虚血により代謝老廃物が蓄積し、炎症性メディエーターの産生が促進されます。CPR後に自発心拍再開（ROSC）が達成されると、循環が再開し、全身再灌流が起こり、虚血産物が全身に分布します。PCASは特有の原因と結果を持ちますが、究極的には全身虚血再灌流障害の一種と考えることができます。^[2] PCASの損傷、ひいては予後は、一般に患者の虚血期間の長さに依存します。そのため、PCASの重症度は患者ごとに一様ではありません。

心停止前、体は恒常性の状態にあります。動脈血は体を適切に循環し、組織に酸素を供給し、静脈血は代謝老廃物を収集して他の場所で利用したり、体外に排出したりします。しかし、心停止中は、体は循環停止と肺停止の状態にあります。酸素はもはや肺から換気されず、血液は体全体を循環しなくなります。その結果、体内のすべての組織が虚血状態になり始めます。この状態では、乳酸や二酸化炭素などの代謝老廃物を適切な臓器に移動させる循環がないため、これらの老廃物が蓄積し始めます。この虚血状態は、CPR によって ROSC が達成されるまで続き、ROSC が達成された時点で、血液が体全体に再灌流し始めます。この再灌流により、3 つの重複するメカニズムを通じて炎症性損傷が発生します。第一にミトコンドリアの損傷、第二に内皮細胞の活性化の相補的な組み合わせにより活性酸素種（ROS）が放出され、病態生理学的炎症反応を開始および/または悪化させます。第三に、再灌流により免疫炎症反応が開始され、TNFα、IL-6、IL-8などの炎症誘発性サイトカインの循環と補体活性化（TCCやC3bcなど）が起こります。^[3] 臓器移植などの虚血再灌流障害の他の原因とは異なり、PCASは全身の虚血再灌流によって起こり、その後全身の臓器障害を引き起こします。

PCAS の重症度は、心停止の根本的な原因、虚血期間の長さ、受けた CPR の質、患者の生理的予備力など、多くの変数に大きく依存します。ただし、臓器は一般的に予測可能な方法で虚血期間に反応するため、PCAS の症状は平均的です。PCAS の症状は、個々のシステムに対する虚血再灌流障害の影響に関連していますが、すべての臓器の反応の間には重大な併存疾患があります。

脳は代謝が活発で血液貯蔵量が少ないため、虚血に対して最も敏感な臓器です。^[4]その結果、脳虚血は、特に心停止の場合に長時間続くと、どのような程度であっても、通常は脳損傷につながります。損傷が次第に重くなると、認知機能障害、植物状態、最終的には脳死などの長期的な影響につながる可能性があります。脳は、約20分の虚血後に不可逆的な損傷を受けます。^[4] 脳への血流が回復した後でも、患者は数時間から数日間、低血圧、低酸素血症、脳血管自動調節障害、脳浮腫、発熱、高血糖、および/または発作を経験する可能性があり、これらは脳組織をさらに損傷します。^{[5]脳損傷の診断には、神経学的検査、脳波、脳画像診断、および/またはバイオマーカー評価（} S100BやNSEなど）が含まれます。^[6]院外心停止の場合、ROSCを経て最終的に死亡する患者のほとんどにおいて、脳損傷が死因となっている。^[7]

心臓は脳に次いで虚血に対して2番目に敏感な臓器である。^[4]心停止の原因が基本的に冠動脈病変である場合、心臓への影響には心筋梗塞の合併症が含まれる可能性がある。しかし、根本的な原因が非冠動脈病変である場合、心臓は心停止の原因ではなく結果として虚血になる。この場合、PCASはROSC後の最初の1分から数時間以内に心筋機能不全を呈することが多い。^[8]この心筋機能不全は、長期の心原性ショック、血圧の大幅な変動、心拍出量の減少、および/または不整脈として現れる可能性がある。PCAS心筋機能不全はROSCの直後に始まると思われる。^[9]脳組織とは異なり、心筋障害は一般に一時的であり、ほとんどの場合72時間以内に回復できることが証拠から示唆されているが^[10]、完全な回復には数か月かかる場合がある。^[11]

心停止中の虚血期間中、肺は通常酸素化されているが、それでも虚血性障害の影響を受けやすい。虚血が障害のメカニズムではないが、心停止中の肺血管系の灌流不足により肺胞動脈圧較差が減少し、死腔が形成されることが証拠から示唆されて^いる[明確化が^必要]。肺胞内の酸素蓄積により ROS 産生が促進され、それが肺障害につながる。この肺特異的な障害は、全身性炎症と相まって、少なくとも 48 時間生存する ROSC 患者の約 50% に急性呼吸窮迫症候群を引き起こす^{[12] 。}肺挫傷や肺水腫などの肺合併症は、それぞれ CPR や左室機能不全など、PCAS の他の側面から生じる可能性がある。最後に、肺炎は気道保護の喪失、誤嚥、緊急挿管、機械的人工呼吸器などの多因子メカニズムによる一般的な肺合併症です。^[13]

腎臓は虚血に対して3番目に敏感な臓器です。^[4]心停止による長期の腎虚血は、患者の約40％に急性腎障害（AKI）をもたらします。 ^[14] PCASはAKIを単独で呈する場合もありますが、患者が血管造影検査を受ける場合、静脈内造影剤の投与によりAKIの発症が悪化する可能性があります。AKIの発症がPCASの全体的な予後を悪化させるかどうかは不明ですが、現時点では死亡または神経学的転帰不良の主因ではないようです。^[15] PCAS患者は、心停止の原因としても結果としても、酸塩基および電解質の不均衡を呈します。PCAS患者にみられる代謝性アシドーシスは、主に虚血期間中の乳酸と二酸化炭素の蓄積によるものですが、強いイオンギャップとリン酸も役割を果たしています。^[16] アシドーシスの悪化は、一般的に転帰の悪化を予測します。^[17]最後に、電解質はさまざまな形で現れるが、PCAS患者は低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症を示すことが最も多い^[8] 急性腎障害は心停止後の死亡原因の第一位ではない。しかし、心停止後の腎障害は患者の健康転帰の予後に大きく考慮されるべきであることを示唆する証拠がある。^[18]

PCAS患者、特に虚血時間が長い患者は、肝臓合併症を呈することがあります。PCAS患者の約50％は急性肝不全（ALF）を呈し、約10％はより重篤な低酸素性肝炎を呈することがあります。^[19]低酸素性肝炎の発症はPCASの予後不良を予測しますが、AKIと同様にALFは必ずしも予後不良と関連しているわけではありません。^[19]

PCAS は血栓性凝固障害を伴います。凝固障害自体は病態生理学的なものです。しかし、血栓は前述の臓器系の併存疾患にも寄与する可能性があります。虚血再灌流障害は損傷関連分子パターン(DAMP) を促進し、これが炎症誘発性サイトカインの循環を促し、その結果として凝固促進状態を引き起こします。PCAS における凝固促進の主なメカニズムには、第 V、VII、VIII、IX 因子の多峰性活性化によるトロンビンバースト、タンパク質 CおよびSの活性低下、抗トロンビンおよび組織因子経路阻害因子レベルの低下などがあります。早期 PCAS (最初の 24 時間) は一般に、組織プラスミノーゲン活性化因子活性の上昇による線溶亢進によって定義され、播種性血管内凝固のリスクをもたらします。しかし、後期PCASではPAI-1レベルの上昇により線溶低下がみられ、多臓器不全のリスクが高まります。^[20] PCAS患者は通常、発症後48時間以内にある程度の血小板減少症も示します。^[21]

PCAS に臨床的に最も関連のある内分泌機能は、血糖コントロールと視床下部‐下垂体‐副腎系(HPA 軸) です。血糖値に関しては、PCAS が高血糖を呈することは非常に一般的であり、高血糖は通常、糖尿病患者の方が非糖尿病患者よりも高くなります。^[8] PCAS における高血糖のメカニズムは、ストレス誘発性高血糖のメカニズムとほぼ同じであるため、コルチゾール値の上昇、カテコラミンの急増、サイトカイン値の上昇が含まれます。血糖値は U 字型分布で予後不良と関連しており、非常に高いグルコース値と非常に低いグルコース値はどちらも予後不良と関連しています。^[22] HPA 軸に関しては、PCAS は心停止のストレスからコルチゾール値の上昇を呈することがありますが、PCAS では相対的な副腎機能不全は珍しくありません。コルチゾール値の低下は PCAS の予後不良と関連しています。^[5]最近の研究では、心停止が下垂体にダメージを与える可能性があることが示唆されており、これがHPA調節異常の一部を説明している。^[23]

PCAS は、即時期（ROSC 後 20 分）、早期期（ROSC 後 20 分から 6～12 時間）、中期（ROSC 後 6～12 時間から 72 時間）、回復期（ROSC 後 3 日）、リハビリテーション期の 5 つの段階から構成されます。^[2] PCAS の管理は、段階、影響を受ける臓器系、および患者の全体的な症状によって異なるため、本質的に多様です。標的体温管理を除いて、PCAS の病態生理学に固有の治療法はありません。そのため、PCAS の治療は主にシステムに依存した支持療法となります。

標的温度管理（TTM）は、さまざまな冷却方法を使用して患者の体内温度を下げることです。主な冷却方法には、冷たい静脈内溶液を使用するか、外部の表面ブランケット/パッドを通して冷たい液体を循環させることが含まれます。^[24] ROSC後の介入として最も一般的に適用されていますが、初期の心停止段階で冷却プロセスを開始する研究やEMSシステムもあります。^{[25] [26]}患者は通常、32〜36°Cの範囲に冷却されます。2021年1月現在、理想的な冷却温度については活発な議論が行われていますが、PCAS患者は高体温にならないことで利益を得るという点では一般的に同意されています。^[27]

TTMは、病態生理学的炎症および代謝プロセスの全身的性質を直接標的とするため、PCASの重要な治療法です。TTMは3つの主要なメカニズムを介して機能します。第一に、温度が1℃低下するごとに代謝を6％から7％減少させます。第二に、細胞のアポトーシスを減少させ、組織の損傷を軽減します。第三に、TTMは炎症とROS産生を直接的に減少させます。^[26]

PCASは心停止中の動態や患者固有の変数に応じてさまざまな症状を呈する可能性がある。そのため、TTM以外にPCASに普遍的に適用できる治療法はない。しかし、一般的に予測可能な問題があるため、以下の表ではより一般的な治療法のいくつかを示している。1つの臓器系をサポートすることは、一般的に他の身体系の治癒にも相互に利益をもたらす。^[28]これらの治療法は一般的ではあるが、すべての患者に適用できるわけではない。

PCAS からの生存は、一般的に心停止からの生存と複雑です。心停止とそれに続く PCAS からの「生存」を定義するために使用される一般的な指標が 2 つあります。1 つ目は、病院を出るまでに十分長く生存したかどうかを 2 値で表す生存退院です。2 つ目の指標は、心停止から生き延びた患者の認知機能を表す神経学的転帰です。神経学的転帰は、CPC スコアまたは mRS スコアで測定されることがよくあります。^[29]心停止と PCAS の結果は、多くの複雑な患者および治療変数の影響を受け、完全な身体的および神経学的回復から死亡まで、さまざまな結果が生じる可能性があります。

PCASの結果は、患者の合併症が少ない、初期のショック適応リズム、迅速なCPR対応、心停止治療センターでの治療など、特定の条件下では一般的に良好です。^{[30] [31] [32]} 2020年現在、心停止からの退院生存率は^{[アップデート]}約10％です。^[33]心停止とそれに続くPCASの一般的な長期合併症には、不安、うつ病、PTSD、疲労、集中治療後症候群、筋力低下、持続性胸痛、ミオクローヌス、発作、運動障害、再心停止のリスクなどがあります。^{[34] [35] [36]}

PCAS に関する研究は、疾患特有の研究だけでなく、集中治療の一般的な改善からも恩恵を受けています。2022 年現在、^{[37] PCAS に関する研究には、病院前}体外式膜型人工肺による虚血の早期解決、^[38]除細動器と CPR 訓練を受けたバイスタンダーの広範な配布、TTM の継続的な調査、^{[39]ステロイド[40]}やトシリズマブなどの免疫抑制剤の使用、^[41]細胞保護灌流液の使用、^[42]脳組織酸素抽出画分の使用などが含まれます。^[43]

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