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生物学および生化学において、プロテアーゼ阻害剤、または抗プロテアーゼ[1]は、プロテアーゼ（タンパク質の分解を助ける酵素）の機能を阻害する分子です。天然に存在するプロテアーゼ阻害剤の多くはタンパク質です。[2]
医学では、プロテアーゼ阻害剤はアルファ1アンチトリプシン（A1AT、このためPIと略される）と同じ意味で使われることが多い。 [3] A1ATは確かに、アルファ1アンチトリプシン欠乏症などの疾患に最も頻繁に関与するプロテアーゼ阻害剤である。
分類
プロテアーゼ阻害剤は、阻害するプロテアーゼの種類、または作用機序によって分類できます。2004 年に、Rawlings らは、アミノ酸配列レベルで検出可能な類似性に基づくプロテアーゼ阻害剤の分類を発表しました。[4]この分類では、当初 48 の阻害剤ファミリーが特定され、構造によって 26 の関連するスーパーファミリー (または一族) にグループ化できました。MEROPSデータベースによると、現在 81 の阻害剤ファミリーがあります。これらのファミリーは、I の後に数字が続く名前が付けられています。たとえば、I14 にはヒルジン様阻害剤が 含まれます。
プロテアーゼによる
プロテアーゼのクラスは次のとおりです。
- アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤
- システインプロテアーゼ阻害剤
- メタロプロテアーゼ阻害剤
- セリンプロテアーゼ阻害剤
- トレオニンプロテアーゼ阻害剤
- トリプシン阻害剤
メカニズムによって
阻害剤の作用機序のクラスは次のとおりです。
家族
阻害剤I4
これは、セルピンと呼ばれるプロテアーゼ自殺阻害剤のファミリーです。複数のシステインおよびセリンプロテアーゼファミリーの阻害剤が含まれています。その作用機序は、標的の触媒トライアドを不活性化する大きな構造変化を起こすことに依存しています。
阻害剤I9
| ペプチダーゼ阻害剤I9 | |||||||||
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 サブチリシン bpn' プロセグメント (77 残基) と変異サブチリシン bpn' (266 残基) の複合体。結晶 pH 4.6。結晶化温度 20 ℃、回折温度 -160 ℃ | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I9 | ||||||||
| パム | PF05922 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | 私9 | ||||||||
| SCOP2 | 1gns / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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プロテイナーゼプロペプチド阻害剤（活性化ペプチドと呼ばれることもある）は、ペプチダーゼプロ酵素またはチモーゲンの折り畳みと活性の調整を担う。プロセグメントは酵素にドッキングして基質結合部位を保護し、それによって酵素の阻害を促進する。いくつかのそのようなプロペプチドは、配列同一性が低いことが多いにもかかわらず、同様のトポロジーを共有している。[5] [6]プロペプチド領域は、2つのアルファヘリックスと4つのベータストランド（ベータ/アルファ/ベータ）x2トポロジーを持つオープンサンドイッチアンチパラレルアルファ/アンチパラレルベータフォールドを持つ。ペプチダーゼ阻害剤I9ファミリーには、 MEROPSファミリーS8Aに属するペプチダーゼ、サブチリシンのN末端にプロペプチドドメインが含まれている。プロペプチドはタンパク質分解切断によって除去され、除去により酵素が活性化される。
阻害剤I10
| セリンエンドペプチダーゼ阻害剤 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 2つのエステル結合を含むプロテアーゼ阻害剤マリノスタチンの溶液構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I10 | ||||||||
| パム | PF12559 | ||||||||
| インタープロ | IPR022217 | ||||||||
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このファミリーには、ミクロビリジンとマリノスタチンの両方が含まれます。どちらの場合も、全長のプレペプチドの翻訳後修飾後に活性阻害剤になるのはC 末端である可能性が高いようです。分子を環状化して阻害性コンフォメーションを与えるのは、重要な 12 残基領域内のエステル結合です。
阻害剤I24
| PinAペプチダーゼ阻害剤 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I24 | ||||||||
| パム | PF10465 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I24 | ||||||||
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このファミリーには、エンドペプチダーゼ La を阻害する PinA が含まれます。これはLaホモテトラマーに結合しますが、La のATP結合部位または活性部位 には干渉しません。
阻害剤I29
| カテプシンプロペプチド阻害ドメイン（I29） | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 システインプロテアーゼプロフォームの結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I29 | ||||||||
| パム | PF08246 | ||||||||
| インタープロ | IPR013201 | ||||||||
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MEROPSペプチダーゼ阻害剤ファミリーI29に属する阻害剤I29ドメインは、カテプシンL、パパイン、プロカリカインなど、MEROPSペプチダーゼサブファミリーC1Aに属するさまざまなペプチダーゼ前駆体のN末端に存在します。 [7]このドメインは、基質結合部位を貫通するαヘリックスドメインを形成し、アクセスを防止します。この領域をタンパク質分解によって除去すると、酵素が活性化されます。このドメインは、サラリンなどのさまざまなシステインペプチダーゼ阻害剤にも1つまたは複数のコピーで存在します。[8]
阻害剤I34
| サッカロペプシン阻害剤I34 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 IA3変異阻害剤と複合体を形成したプロテアーゼAの構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I34 | ||||||||
| パム | PF10466 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I34 | ||||||||
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サッカロペプシン阻害剤I34は、アスパラギン酸ペプチダーゼであるサッカロペプシンに対して非常に特異的です。サッカロペプシンが存在しない場合、阻害剤は構造化されていませんが[9] 、サッカロペプシンが存在すると、阻害剤は構造変化を起こし、ペプチダーゼの活性部位の溝にAsn2からMet32までのほぼ完全なαヘリックスを形成します。
阻害剤I36
| ペプチダーゼ阻害剤ファミリーI36 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ストレプトマイセス ニグレッセンス TK-23 から単離されたストレプトマイセス メタロプロテアーゼ阻害剤 SMPI の 3D 構造、NMR、最小平均構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I36 | ||||||||
| パム | PF03995 | ||||||||
| ファム一族 | CL0333 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I36 | ||||||||
| SCOP2 | 1bhu / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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ペプチダーゼ阻害剤ファミリーI36ドメインは、ストレプトマイセス属に限定された少数のタンパク質にのみ見られる。すべて4つの保存されたシステインを持ち、おそらく2つのジスルフィド結合を形成する。ストレプトマイセス・ニグレッセンス由来のこれらのタンパク質の1つは、よく特徴付けられたメタロプロテアーゼ阻害剤SMPIである。[10] [11]
SMPI の構造が決定されました。これは2 つのジスルフィド結合を持つ102 個のアミノ酸残基から成り、 MEROPSペプチダーゼファミリー M4に属するサーモリシンなどのメタロプロテアーゼを特異的に阻害します。SMPI は 2 つのベータシートで構成され、各シートは 4 つの逆平行ベータストランドで構成されています。この構造は、2 回の内部対称性を持つ 2 つのギリシャの鍵モチーフ、つまりギリシャの鍵ベータバレルと考えることができます。SMPI で見つかったユニークな構造的特徴の 1 つは、SMPI の阻害活性に関与することが知られている 2 番目のギリシャの鍵モチーフの 1 番目と 2 番目のストランド間の延長部分にあります。配列の類似性はありませんが、SMPI の構造は、眼の水晶体クリスタリンの両方のドメイン、カルシウムセンサータンパク質 S の両方のドメイン、および単一ドメイン酵母キラー毒素と明らかな類似性を示しています。酵母キラー毒素の構造は、ベータガンマクリスタリンの各ドメインと構造的に類似しているため、2ドメインベータガンマクリスタリンタンパク質の前駆体であると考えられていました。したがって、SMPIは、ベータガンマクリスタリンスーパーファミリーの2ドメインタンパク質が進化したと考えられている祖先のフォールドに対応する単一ドメインタンパク質構造の別の例を提供します。[12]
阻害剤I42
| シャガシンファミリーペプチダーゼ阻害剤 I42 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 トリパノソーマクルーズシステインプロテアーゼ阻害剤シャガシンの溶液構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I42 | ||||||||
| パム | PF09394 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I42 | ||||||||
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阻害剤ファミリーI42には、パパイン様システインプロテアーゼの可逆的阻害剤であるシャガシンが含まれる。[13]シャガシンはβバレル構造を有し、これはヒトCD8αと相同性を持つ免疫グロブリンフォールドのユニークな変異体である。[14] [15]
阻害剤I48
| ペプチダーゼ阻害剤クリトシピン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I48 | ||||||||
| パム | PF10467 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I48 | ||||||||
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阻害剤ファミリーI48には、システインプロテイナーゼに結合して阻害するクリトシピンが含まれます。これは他の既知のシステインプロテイナーゼ阻害剤との類似性はありませんが、キノコ由来のレクチン様タンパク質ファミリーといくらかの類似性があります。[16]
阻害剤I53
| トロンビン阻害剤マダニン | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I53 | ||||||||
| パム | PF11714 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I53 | ||||||||
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このファミリーのメンバーはペプチダーゼ 阻害剤マダニンタンパク質です。これらのタンパク質はダニの 唾液から単離されました。[17]
阻害剤I67
| ブロメライン阻害剤VI | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 パイナップルの茎から抽出したブロメライン阻害剤VIのNMR構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I67 | ||||||||
| パム | PF11405 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I67 | ||||||||
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ブロメライン 阻害剤VI は、阻害剤 I67 ファミリーに属し、 11 残基鎖と 41 残基鎖からなる二重鎖阻害剤です。
阻害剤I68
| カルボキシペプチダーゼ阻害剤 I68 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ダニのカルボキシペプチダーゼ阻害剤とヒトのカルボキシペプチダーゼ Bの複合体の結晶構造 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I68 | ||||||||
| パム | PF10468 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メロプス | I68 | ||||||||
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カルボキシペプチダーゼ阻害剤I68ファミリーは、ダニに見られるカルボキシペプチダーゼ阻害剤のファミリーです。[18]
阻害剤I78
| ペプチダーゼ阻害剤I78ファミリー | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | 阻害剤_I78 | ||||||||
| パム | PF11720 | ||||||||
| ファム一族 | CL0367 | ||||||||
| インタープロ | IPR021719 | ||||||||
| メロプス | I78 | ||||||||
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ペプチダーゼ阻害剤 I78 ファミリーには、アスペルギルス エラスターゼ 阻害剤が含まれます。
化合物
- アプロチニン
- ベスタチン
- カルパイン阻害剤IおよびII
- キモスタチン
- E-64
- ロイペプチン（N-アセチル-L-ロイシル-L-ロイシル-L-アルギニナール）
- アルファ-2-マクログロブリン
- ペファブロック SC
- ペプスタチン
- PMSF（フェニルメタンスルホニルフルオリド）
- TLCK
- トリプシン阻害剤
参照
参考文献
- ^ 「アンチプロテアーゼ」。フリー辞書。
- ^ ロイ、ムリナリーニ;ラワット、アーディッシュ。カウシク、サンケット。ジョティ、アヌパム。スリバスタヴァ、ビジェイ・クマール（2022-08-01）。 「最上位の病原性寄生原虫における内因性システインプロテアーゼ阻害剤」。微生物研究。261 : 127061.土井: 10.1016/j.micres.2022.127061。ISSN 0944-5013。PMID 35605309。S2CID 248741177 。
- ^ OMIM - プロテアーゼ阻害剤 1; PI
- ^ Rawlings ND、 Tolle DP、Barrett AJ (2004 年 3 月) 。「ペプチダーゼ阻害剤の進化ファミリー」。Biochem . J. 378 ( Pt 3): 705–16。doi :10.1042/ BJ20031825。PMC 1224039。PMID 14705960。
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外部リンク
- Sigma-Aldrich プロテアーゼ阻害剤の概要