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| クニッツ/ウシ膵臓トリプシンインヒビタードメイン | |||||||||||
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| シンボル | クニッツ_BPTI | ||||||||||
| パム | PF00014 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00252 | ||||||||||
| SCOP2 | 5pti / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
| 医療機器 | cd00109 | ||||||||||
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クニッツドメインは、タンパク質分解酵素の働きを阻害するタンパク質の活性ドメイン、より具体的には、クニッツ型ドメインはプロテアーゼ阻害剤です。これらは比較的小さく、長さは約50〜60アミノ酸、分子量は6 kDaです。クニッツ型プロテアーゼ阻害剤の例には、アプロチニン（ウシ膵臓トリプシン阻害剤、BPTI）、アルツハイマー病アミロイド前駆体タンパク質（APP）、組織因子経路阻害剤（TFPI）などがあります。モーゼス・クニッツが最初に研究したトリプシン阻害剤であるクニッツSTIプロテアーゼ阻害剤は、大豆から抽出されました。
スタンドアロンのクニッツドメインは、新しい医薬品の開発のためのフレームワークとして使用されます。[2]
構造
この構造はジスルフィド結合に富むα+βフォールドである。ウシ膵臓トリプシンインヒビターは、広く研究されているモデル構造である。特定のファミリーメンバーは、ダニ抗凝固ペプチド（TAP、P17726 ）に類似している。これは、血液凝固経路における第Xa因子の高度に選択的な阻害剤である。 [3] TAP分子は高度に双極性であり、[4]ねじれた2本鎖の反平行βシートとそれに続くαヘリックスを形成するように配置されている。[3]
このドメインを持つ配列の大部分は、MEROPS阻害剤ファミリーI2、クランIB、つまりKunitz/ウシ膵臓トリプシン阻害剤ファミリーに属し、S1ファミリーのプロテアーゼを阻害し[5] 、ポックスウイルスの一種であるAmsacta moorei昆虫ポックスウイルスを除いて後生動物に限定されています。これらは、二次構造がほとんどない短い（約50〜60アミノ酸残基）α/βタンパク質です。折り畳みは3つのジスルフィド結合によって制約されています。このファミリーの典型的な例はBPTI [6]（または塩基性プロテアーゼ阻害剤）ですが、このファミリーには他にも多数のメンバーが含まれます[7] [8] [9] [10] 。例えば、ヘビ毒塩基性プロテアーゼ、哺乳類のα-トリプシン間阻害剤、ラットの肥満細胞トリプシン阻害剤であるトリプスタチン、アルツハイマー病アミロイドβタンパク質の選択的スプライシング型に見られるドメインなどです。VI型およびVII型コラーゲンのα1鎖およびα3鎖のC末端のドメイン、組織因子経路阻害剤の前駆体、およびマメ科植物の種子に含まれるKunitz STIプロテアーゼ阻害剤。
医薬品開発
クニッツドメインは、独立したペプチドとして安定しており、特定のタンパク質構造を認識でき、遊離型では競合的プロテアーゼ阻害剤としても機能します。これらの特性により、クニッツドメインからバイオ医薬品を開発する試みがなされています。候補ドメインは、ファージディスプレイなどのディスプレイ技術の助けを借りて、1000万を超える変異体を含む分子ライブラリから選択され、[11]遺伝子組み換え生物 によって大規模に生産することができます。
最初に市販された薬剤は、遺伝性血管性浮腫の治療に使用されるカリクレイン阻害剤エカランチドでした。 [ 11 ]米国では2009年に承認されました。 [12]もう1つの例は、 2006年から2007年にかけて急性呼吸窮迫症候群の治療薬として第2相臨床試験が行われ、嚢胞性線維症の吸入治療薬としても期待されている好中球エラスターゼ阻害剤デペレスタットです。 [ 13 ]
例
このドメインを含むヒトタンパク質には以下のものがあります。
- AMBP、APLP2、APP
- COL6A3、COL7A1、COL28A1
- パップリン、
- SPINLW1、SPINT1、SPINT2、SPINT3、SPINT4
- TFPI、TFPI2
- WFDC6、WFDC8、WFIKKN1、WFIKKN2
クニッツファミリー（クニッツ-STIタンパク質ファミリー）のいくつかの植物プロテアーゼ阻害剤には、ベータトレフォイルフォールドが含まれます。[15]
参考文献
- ^ PDB : 1KTH ; Arnoux B、Ducruix A、Prangé T (2002 年 7 月)。「原子分解能 (0.9 Å) でのヒト VI 型コラーゲンのアルファ 3 鎖の C 末端 Kunitz 型ドメインの異方性挙動」。Acta Crystallogr. D . 58 (Pt 7): 1252–4。doi : 10.1107 /S0907444902007333。PMID 12077460 。
- ^ Nixon, AE; Wood, CR (2006). 「プロテアーゼの人工タンパク質阻害剤」Current Opinion in Drug Discovery & Development 9 ( 2): 261–8. PMID 16566296.
- ^ ab Antuch W, Güntert P, Billeter M, Hawthorne T, Grossenbacher H, Wüthrich K (1994年9月). 「ダニOrnithodoros moubata由来の因子Xa阻害剤である組み換えダニ抗凝固タンパク質（rTAP）のNMR溶液構造」. FEBS Lett . 352 (2): 251–7. doi : 10.1016/0014-5793(94)00941-4 . PMID 7925983. S2CID 2280234.
- ^ St Charles R、Padmanabhan K、Arni RV、Padmanabhan KP、Tulinsky A (2000 年 2 月)。「ウシ膵臓トリプシンインヒビターと複合体を形成したダニ抗凝固ペプチドの 1.6 Å 解像度での構造」。Protein Sci . 9 (2): 265–72. doi :10.1110/ps.9.2.265. PMC 2144540. PMID 10716178 。
- ^ Rawlings ND、Barrett AJ、Tolle DP (2004)。「ペプチダーゼ阻害剤の進化ファミリー」。Biochem . J. 378 ( Pt 3): 705–16. doi :10.1042/BJ20031825. PMC 1224039. PMID 14705960 .
- ^ Wlodawer A, Housset D, Kim KS, Fuchs J, Woodward C (1991). 「ウシ膵臓トリプシンインヒビターのY35G変異体の結晶構造」J. Mol. Biol . 220 (3): 757–770. doi :10.1016/0022-2836(91)90115-M. PMID 1714504.
- ^ Salier JP (1990). 「インターアルファトリプシンインヒビター：クニッツ型プロテアーゼインヒビタースーパーファミリー内のファミリーの出現」Trends Biochem. Sci . 15 (11): 435–439. doi :10.1016/0968-0004(90)90282-G. PMID 1703675.
- ^ Takahashi K, Ikeo K, Gojobori T (1992). 「アルツハイマー病のアミロイドβ前駆体タンパク質に挿入されたクニッツ型トリプシンインヒビタードメインの進化的起源」J. Mol. Evol . 34 (6): 536–543. doi :10.1007/BF00160466. PMID 1593645. S2CID 26698630.
- ^ Sprecher CA、Foster DC、Kisiel W、Mathewes S (1994)。「第2のヒト組織因子経路阻害剤の分子クローニング、発現、および部分的特性評価」。Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 91 ( 8): 3353–3357。Bibcode : 1994PNAS ...91.3353S。doi : 10.1073 / pnas.91.8.3353。PMC 43575。PMID 8159751。
- ^ Biemann K, Papayannopoulos IA (1992). 「質量分析法で決定したSarcophaga bullataから単離されたプロテアーゼ阻害剤のアミノ酸配列」。Protein Sci . 1 (2): 278–288. doi :10.1002/pro.5560010210. PMC 2142190. PMID 1304909 .
- ^ ab Lehmann, A (2008). 「遺伝性血管性浮腫の治療およびオンポンプ心臓胸部手術における失血の予防のための血漿カリクレイン阻害剤、エカランチド (DX-88)」。生物学 的療法に関する専門家の意見。8 (8): 1187–99。doi :10.1517/14712598.8.8.1187。PMID 18613770。S2CID 72623604 。
- ^ ダイアックス株式会社 (2009). 「完全な処方情報カルビトール」(PDF) 。2010 年 5 月 2 日に取得。
- ^ ClinicalTrials.govの「急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 患者におけるデペレスタットの安全性と有効性の研究」の臨床試験番号NCT00455767
- ^ Attucci, S; Gauthier, A; Korkmaz, B; Delépine, P; Martino, MF; Saudubray, F; Diot, P; Gauthier, F (2006). 「EPI-hNE4、タンパク質分解耐性ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、嚢胞性線維症治療のための潜在的な抗炎症薬」The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 318 (2): 803–9. doi :10.1124/jpet.106.103440. PMID 16627747. S2CID 1771342.
- ^ Azarkan M、Martinez-Rodriguez S、Buts L、Baeyens-Volant D、Garcia-Pino A (2011 年 12 月)。「β-トレフォイルフォールドの可塑性はプロテアーゼ阻害の進化的プラットフォームを構成する」。The Journal of Biological Chemistry。286 ( 51): 43726–34。doi : 10.1074 / jbc.M111.291310。PMC 3243510。PMID 22027836 。