高血圧の病態生理学

病態生理学は、身体の機能を、疾患や症状と関連させて説明する学問です。高血圧の病態生理学は、高血圧の原因をメカニズム的に説明しようとする分野です。高血圧は、血圧の上昇を特徴とする慢性疾患です。高血圧は、原因により本態性（一次性または特発性とも呼ばれる）または二次性に分類できます。高血圧の約90～95％は本態性高血圧です。^{[1] [2] [3] [4]} 一部の専門家は本態性高血圧を原因不明と定義していますが、他の専門家は、その原因をナトリウムの過剰摂取とカリウムの摂取不足と定義しています。二次性高血圧は、高血圧が、慢性腎臓病、大動脈または腎動脈の狭窄、または過剰なアルドステロン、コルチゾール、カテコラミンなどの内分泌疾患など、よく知られたメカニズムを伴う特定の基礎疾患の結果であることを示します。持続性高血圧は、高血圧性心疾患、冠動脈疾患、脳卒中、大動脈瘤、末梢動脈疾患、慢性腎臓病の主要な危険因子である。^[5]

心拍出量と末梢抵抗は、動脈圧を決定する2つの要因です。^{[6]心拍出量は、}拍出量と心拍数によって決定されます。拍出量は、心筋収縮力と血管区画のサイズに関連しています。末梢抵抗は、小動脈と細動脈の機能的および解剖学的変化によって決定されます。

単一遺伝子の変異はメンデルの法則に従った高血圧を引き起こすことがある。^[7]これらの単一遺伝子型の高血圧を引き起こす遺伝子が10個特定されている。^{[7] [8]これらの変異は}腎臓の塩分処理を変化させることで血圧に影響を与える。^{[9] [10]}家族間の血圧よりも家族内の血圧の類似性が高く、これは遺伝の一種であることを示している。^[11]これは環境要因の共有によるものではない。^[12]遺伝子解析 技術の助けを借りて、家族性複合型高脂血症に関連する領域を含むいくつかの染色体領域と血圧の統計的に有意な関連が見つかった。^{[13] [14] [15] [16] [17]これらの知見は、一般集団には血圧にそれぞれ小さな影響を与える}遺伝子座が多数存在することを示唆している。しかし全体として、特定可能な単一遺伝子が高血圧の原因であることはまれであり、本態性高血圧の多因子的な原因と一致している。^{[2] [10] [18] [19]}

自律神経系は、圧力、容積、化学受容器のシグナルを介して心血管系の恒常性を維持する上で中心的な役割を果たしています。自律神経系は末梢血管と腎機能を調節することでこれを行っており、それが心拍出量、血管抵抗、体液貯留に影響を与えます。交感神経系の過剰な活動は血圧を上昇させ、高血圧の一因となります。^{[20] [21] [22] [23] [24]}

高血圧における交感神経活動亢進のメカニズムには、末梢および中枢レベルの両方での圧反射および化学反射経路の変化が関与している。高血圧患者では動脈圧受容器がより高い圧力にリセットされ、この末梢リセットは動脈圧が正常化すると正常に戻る。^{[25] [26] [27]さらに、高血圧患者では}大動脈圧反射の中枢リセットがあり、大動脈圧受容器神経の活性化後に交感神経抑制が抑制される。この圧反射リセットは、少なくとも部分的にはアンジオテンシンIIの中枢作用によって媒介されていると思われる。^{[28] [29] [30]}高血圧において圧受容器活動を抑制し、過剰な交感神経駆動に寄与する追加の小分子メディエーターには、活性酸素種やエンドセリンがある。^{[31] [32]}いくつかの研究では、高血圧患者は正常血圧の対照群よりも注入されたノルエピネフリンに対してより大きな血管収縮反応を示すことが示されている。 [ 33 ]また、^{高血圧患者は、一般的に}ノルアドレナリン受容体のダウンレギュレーションを引き起こす循環ノルエピネフリンレベルの上昇に対して正常な反応を示さず、この異常な反応は遺伝的に受け継がれると考えられている。^[34]

ストレスにさらされると交感神経の流出が増加し、ストレスによって引き起こされる血管収縮が繰り返されると血管肥大が起こり、末梢抵抗と血圧が徐々に上昇します。 ^{[2]これは、日常生活に関連するストレスのレベルが高いため、}社会経済的地位の低いグループで高血圧の発生率が高いことを部分的に説明できます。高血圧の家族歴がある人は、寒冷加圧テストや精神的ストレスなどの検査室のストレス因子に対する血管収縮および交感神経反応が増強し、高血圧になりやすい可能性があります。これは特に若いアフリカ系アメリカ人に当てはまります。過度のストレス反応は、このグループでの高血圧の発生率増加に寄与している可能性があります。^{[35]高血圧の患者の場合、}心拍変動（HRV）が高いことは心房細動の危険因子です。^[36]

治療困難性高血圧は、ペースメーカーのような装置で圧反射を電気的に刺激することで治療できる。 ^[37]

細胞外液量や末梢抵抗を維持し、乱れると高血圧につながるもう一つのシステムが、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系です。レニンは細胞外液量と動脈収縮の維持に関与する循環酵素で、血圧の調節に寄与しています。レニンは肝臓から分泌されるアンジオテンシノーゲンをペプチドのアンジオテンシン Iに分解 (加水分解)することでこの機能を果たします。アンジオテンシン I は、主に肺循環に存在するが排他的ではない酵素 (アンジオテンシン変換酵素 (ACE)) によってさらに分解されます。この酵素は内皮に結合しており、この酵素によって分解されます。この分解によって、最も血管作用性のペプチドであるアンジオテンシン II が生成されます。[ 38 ] ^{[ 39]}アンジオテンシン II はすべての血管を強力に収縮させます。動脈の筋肉に作用して末梢抵抗を高め、血圧を上昇させます。アンジオテンシンIIは副腎からアルドステロンを放出させ、腎臓の上皮細胞を刺激して塩分と水分の再吸収を増加させ、血液量と血圧を上昇させます。そのため、血中のレニン濃度の上昇（通常、直立姿勢で1.98～2.46 ng/ml）^[40]は高血圧につながります。^{[2] [41]}

最近の研究では、肥満は脂肪組織におけるレニン・アンジオテンシン系（RAS）の活性化により高血圧の危険因子であると主張されており^{[42] [43]}、またレニン・アンジオテンシン系とインスリン抵抗性との関連が指摘され、誰でも他方を引き起こす可能性があると主張している。^[44]血管、心臓、副腎、脳などのさまざまな組織におけるアンジオテンシンIIの局所的産生は、 ACEやセリンプロテアーゼであるキマーゼなどの他の酵素によって制御されている。局所的なレニン・アンジオテンシン系の活性とアンジオテンシンII形成の代替経路は、高血圧患者における抵抗血管のリモデリングや標的臓器の損傷（すなわち、左室肥大、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末期腎疾患、心筋梗塞、動脈瘤）の発症に重要な寄与をしている可能性がある。^[41]

血管の内皮は、血流に影響を与える広範囲の物質を生成し、血液の変化や血流圧の影響を受ける。例えば、内皮から分泌される局所一酸化窒素とエンドセリンは、血管緊張と血圧の主要な調節因子である。本態性高血圧の患者では、血管拡張因子と血管収縮因子のバランスが崩れ、それが内皮の変化につながり、高血圧の維持に寄与する「悪循環」が形成される。高血圧の患者では、内皮の活性化と損傷により、血管緊張、血管反応性、凝固および線溶経路の変化も引き起こされる。内皮機能の変化は、標的臓器の損傷や動脈硬化性疾患、および予後の信頼できる指標である。^[45]

証拠によれば、酸化ストレスは血管運動緊張の調整など、内皮の多くの機能を変化させる。一酸化窒素（NO）のスーパーオキシドやその他の活性酸素種（ROS ）による不活性化は、高血圧などの状態で起こると思われる。^{[46] [47] [48]}通常、一酸化窒素は神経系、免疫系、心血管系の多くのプロセスの重要な調節因子および媒介因子であり、平滑筋の弛緩により動脈の血管拡張と血流増加をもたらし、血管平滑筋細胞の移動と増殖を抑制します。^[2]アンジオテンシンIIは、血圧への影響が最小限の濃度で酸化スーパーオキシドの形成を促進することが示唆されています。^[49]

エンドセリンは血管収縮作用と血管拡張作用の両方を持つ、内皮細胞によって産生される強力な血管作動性ペプチドである。循環エンドセリン濃度は高血圧患者の一部で上昇しており、 ^{[50] [51]}特にアフリカ系アメリカ人や高血圧患者で上昇している。^{[50] [52] [53] [54]}

2007 年のレビュー記事では、過剰なナトリウム摂取が高血圧のリスクに寄与することは長い間認識されてきたが、「細胞内の主要な陽イオンであるカリウムは、高血圧の病因におけるマイナーな要因とみなされてきた。しかし、カリウム不足が高血圧とその心血管系後遺症に重大な役割を果たすことを示す証拠は豊富にある」と述べている。著者らは、現代の西洋式の高ナトリウム、低カリウムの食事は、動物細胞で最も重要な 2 つの陽イオンであるこれらの細胞内濃度に相応の変化をもたらすと述べている。この不均衡は血管平滑筋の収縮につながり、血流を制限して血圧を上昇させる。著者らは、カリウム補給が高血圧の軽減に効果的であることを示す研究を引用している。^[55]

この仮説の疫学的裏付けは、2014年のメタ分析で確認されており、「高血圧の成人集団では、ナトリウムとカリウムの比率は、ナトリウムまたはカリウム単独よりも血圧の結果とより強く関連しているようだ」と述べている。^[56]

基礎科学の発見により、動物モデルにおける高血圧の発症に免疫系が関与していることが示唆されている。 ^[57]ヒトを対象とした集団研究では、特定の炎症性サイトカインのレベルが高いと高血圧の発症リスクが高まることが報告されている。^{[58] [59] [60]}