ラジカル環化

ラジカル環化反応は、ラジカル中間体を経て環状生成物を生成する有機化学変換です。通常、選択的ラジカル生成、ラジカル環化、環化ラジカルから生成物への変換という3つの基本ステップで進行します。^[1]

ラジカル環化反応は、ラジカル中間体の作用によって単環式または多環式の生成物を生成する。分子内変換であるため、非常に迅速かつ選択的であることが多い。選択的なラジカル生成は、さまざまな官能基に結合した炭素で達成でき、ラジカル生成を行うために使用される試薬は多数ある。ラジカル環化ステップでは通常、ラジカルが多重結合を攻撃する。このステップが起こった後、結果として生じる環化ラジカルは、ラジカルスカベンジャーの作用、フラグメンテーションプロセス、または電子移動反応によってクエンチされる。5員環と6員環が最も一般的な生成物であり、より小さい環や大きい環の形成はめったに見られない。

効率的なラジカル環化が起こるためには、次の 3 つの条件を満たす必要があります。

• 基質上で選択的にラジカルを生成する方法が利用可能でなければならない。
• ラジカル環化は、最初に形成されたラジカルの捕捉よりも速くなければならない。^[2]
• すべてのステップは、ラジカル再結合や溶媒との反応などの望ましくない副反応よりも速くなければなりません。

利点:ラジカル中間体は荷電種ではないため、反応条件は多くの場合穏やかで、官能基許容度が高く、多くの極性プロセスとは直交しています。溶媒に抽出を受ける可能性のある弱い結合がない限り、反応はさまざまな溶媒(アレーン、アルコール、水など) で実行でき、生成物は多くの場合、ラジカル捕捉中に導入された既存の官能基または基を使用して続行できる合成上有用な化合物です。

欠点:ラジカル環化反応 (および副反応) のさまざまな段階の相対速度は、環化と環化ラジカルの捕捉が優先されるように注意深く制御する必要があります。副反応は時々問題となり、環化は小さな環と大きな環では特に遅くなります (ただし、分子間ラジカル反応に似たマクロ環化は、多くの場合、高収率です)。

ラジカル生成と捕捉には多くの試薬が存在するため、単一の一般的なメカニズムを確立することは不可能です。しかし、ラジカルが生成されると、分子内的に多重結合と反応して環化ラジカル中間体を生成することができます。多重結合の両端は、2 つの可能な反応部位を構成します。結果として生じる中間体のラジカルが環の外側で終わる場合、その攻撃は「エキソ」と呼ばれます。新しく形成された環の内側で終わる場合、その攻撃は「エンド」と呼ばれます。多くの場合、エンド環化よりもエキソ環化が好まれます(マクロ環化はこの規則の主な例外を構成します)。5-ヘキセニルラジカルは、環化が非常に速く、エキソ選択的であるため、ラジカル環化の合成に最も有用な中間体です。^[3]エキソラジカルはエンドラジカルよりも熱力学的に安定していませんが、椅子のようなエキソ遷移状態での軌道の重なりがより良好であるため、より迅速なエキソ環化が合理的に説明されます (以下を参照)。

（１）

これらの遷移状態の安定性に影響を与える置換基は、反応の部位選択性に大きな影響を与える可能性があります。たとえば、2 位のカルボニル置換基は、6-エンド環の閉環を促進します。2、3、4、または 6 位のアルキル置換基は、5-エキソ環の閉環の選択性を高めます。

同族の6-ヘプテニルラジカルの環化は依然として選択的であるが、はるかに遅いため、これらの中間体が関与する場合、競合的な副反応が重要な問題となる。さらに、1,5-シフトは、これらのシステムで同等の速度で安定化アリルラジカルを生成することができる。6-ヘキセニルラジカル基質では、高い収率を達成するために、反応性二重結合を電子吸引性官能基で分極させる必要があることが多い。^[4]最初に形成されたラジカルを電子吸引性基で安定化すると、より安定した6-エンド環化生成物を優先的に得ることができる。

（２）

ビニル、アリール、アシルラジカルの環化反応も知られています。速度論的制御の条件下では、5-エキソ環化が優先的に起こります。しかし、ラジカルスカベンジャーの低濃度は熱力学的制御を確立し、6-エンド環化ではなく、5-エキソ環化に続いて3-エキソ閉環とそれに続くフラグメンテーション（ダウド-ベックウィズ転位）によって6-エンド生成物へのアクセスを可能にします。一方、高濃度ではエキソ生成物は急速に捕捉され、その後のエンド生成物への転位を防ぎます^[5]アリールラジカルは同様の反応性を示します。

（３）

環化にはニトリル、オキシム、カルボニルなどのヘテロ原子を含む多重結合が関与することがある。多重結合の炭素原子への攻撃はほぼ常に観察される。^{[6] [7] [8]}後者の場合、攻撃は可逆的であるが、アルコキシラジカルはスタンナン捕捉剤を使用して捕捉することができる。

ラジカル環化のジアステレオ選択性は高いことが多い。ほとんどの全炭素の場合、選択性は、上記に示した反応物のようなエキソ遷移状態を想定するベックウィズのガイドラインに従って合理化できる。^[9]遷移状態で置換基を擬似赤道位に配置すると、単純な二次ラジカルからシス生成物が得られる。極性置換基を導入すると、極性基間の立体的または電子的反発によりトランス生成物が有利になることがある。より複雑なシステムでは、遷移状態モデルの開発には、アリルひずみやボートのような遷移状態などの要因を考慮する必要がある^[10]

（4）

キラル補助剤はエナンチオ選択的ラジカル環化に使用されているが、その成功は限られている。 ^[11]初期遷移状態間の小さなエネルギー差は、この分野での成功に対する大きな障壁となる。示されている例では、ジアステレオ選択性（左側の立体中心の両方の構成について）は低く、エナンチオ選択性は中程度に過ぎない。

（５）

ラジカルと多重結合の間に立体中心を持つ基質は、しばしば高度に立体選択的である。多環式生成物を形成するラジカル環化は、しばしばこの特性を利用する。 ^[12]

ラジカル環化反応では金属水素化物（スズ、シリコン、水銀の水素化物）の使用が一般的ですが、この方法の主な制限は、最初に形成されたラジカルが HM によって還元される可能性があることです。フラグメンテーション法では、連鎖移動試薬を基質自体に組み込むことでこの問題を回避します。活性な連鎖運搬ラジカルは、環化が起こるまで放出されません。フラグメンテーション法の生成物は結果として二重結合を保持し、連鎖運搬基を組み込むために通常は追加の合成手順が必要になります。

原子移動法は、非環式出発物質から環式ラジカルへの原子の移動を利用して生成物を生成する。^{[13] [14]}これらの方法では、触媒量の弱い試薬を使用し、強力な還元剤（水素化スズなど）の存在に関連する問題を防止します。水素移動プロセスとハロゲン移動プロセスが知られており、後者の方が合成的に有用である傾向があります。

（6）

酸化的^[15]および還元的^[16]環化法も存在する。これらの手順を効果的に進めるには、それぞれかなり求電子性および求核性のラジカルが必要である。環状ラジカルは、それぞれ外部または内部の求核剤または求電子剤によって酸化または還元され、クエンチされる。

一般的に、ラジカル環化によって小さな環を作ることは困難です。しかし、環化したラジカルを再び開く前に捕捉することは可能です。このプロセスは、断片化 (以下の 3 員環の場合を参照) または環化ラジカルの安定化 (4 員環の場合を参照) によって促進されます。ラジカル環化によって生成される最も一般的なサイズは、5 員環と 6 員環です。

（７）

ポリサイクルとマクロサイクルもラジカル環化反応を使用して形成できます。前者の場合、環を事前に形成してラジカル環化で単一の環を閉じるか、または複数の環をタンデムプロセスで形成できます（以下を参照）。^{[17]マクロ環化は、より小さな基質の環化のFMO要件を欠いており、}エンド選択性を示すというユニークな特性を持っています。

（８）

カチオン環化と比較して、ラジカル環化は、ワグナー・メーアヴァイン転位に関連する問題を回避し、強酸性条件を必要とせず、速度論的に制御できます。カチオン環化は通常、熱力学的に制御されます。ラジカル環化は、類似のアニオン環化よりもはるかに高速で、β-脱離副反応を回避します。アニオンマイケル型環化は、活性化オレフィンのラジカル環化の代替手段です。金属触媒環化反応は通常、弱塩基性条件を必要とし、β-ヒドリド脱離を回避するように基質を選択する必要があります。これらの他の方法に対するラジカル環化の主な制限は、ラジカル副反応の可能性があることです。

ラジカル反応は不活性雰囲気下で行わなければならない。なぜなら二酸素はラジカル中間体を捕捉する三重項ラジカルだからである。反応には多くのプロセスの相対速度が重要であるため、反応条件を最適化するために濃度を注意深く調整しなければならない。反応は一般に、ベンゼン、メタノール、ベンゾトリフルオリドなど、結合解離エネルギー（BDE）の高い溶媒中で行われる。 ^[18]水は強いOH結合を持ち、BDEは494 kJ/molであるため、水性条件でも許容される。これは、官能基の求核性または酸性度のためにヒドロキシル溶媒（または基質自体の極性XH結合）が許容されない可能性がある多くの極性プロセスとは対照的である。

（9）

乾燥ベンゼン（12 mL）中の臭素アセタール1（549 mg、1.78 mmol）、AIBN（30.3 mg、0.185 mmol）、およびBu ₃ SnH（0.65 mL、2.42 mmol）の混合物を1時間加熱還流し、次に減圧下で蒸発させた。ヘキサン-酢酸エチル（92:8）を溶出液として粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけると、2つのジアステレオマーの油状混合物としてテトラヒドロピラン2（395 mg、97%）が得られた。（c 0.43、CHCl ₃）； IR ( CHCl ₃ ):1732 cm–1;1H NMR (CDCl ₃ )δ 4.77–4.89 (m, 0.6H), 4.66–4.69 (m, 0.4H), 3.40–4.44 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 15.2, 4.2 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 0.73–1.06 (m, 3H);質量スペクトル: m/z 215 (M+–Me); 分析。C ₁₂ H ₂₂ O ₄の計算値: C, 62.6; H, 9.65。実測値: C, 62.6; H, 9.7。^[19]