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ピリドキシン/ドキシルアミンは、ディクレクチンなどの商品名で販売されており、塩酸ピリドキシン（ビタミンB6 ）とコハク酸ドキシルアミンの組み合わせです。一般的には妊娠中の吐き気や嘔吐（つわり）に使用されますが、その有効性は証明されておらず、その後の研究により医学雑誌での推奨は削除されています。[ 1 ] [ 2 ]
ピリドキシン（一般的にビタミンB6と呼ばれる）とドキシルアミンの組み合わせは、妊娠中の吐き気や嘔吐の管理に効果がある可能性があるが[ 3 ]、生活習慣、食事、ビタミンB6による治療後に、ごく少数の症例でのみ使用が推奨されている。2018年のレビューでは、その効果は小さいことがわかった[ 1 ] 。
ドキシルアミンとピリドキシンは、FDA の配合剤の安全性評価と一致して、妊娠中でも使用できる薬剤です。 [ 4 ]これらは FDA によってカテゴリー A 薬剤 (胎児へのリスクの証拠なし) に分類されています。妊娠中のリスクに関するこの文字分類システムはもはや使用されておらず、2008 年以降 FDA によって段階的に廃止されました。[ 5 ] [ 6 ]
米国産科婦人科学会（ACOG）は、「重症例には安全で効果的な治療法があり、軽度の妊娠悪阻は生活習慣や食事の改善で解消できる可能性がある」と述べている。[ 7 ]米国家庭医学会は、「初期治療は保存的であり、食事の改善、精神的サポート、ビタミンB6の補給が含まれる」と推奨している。[ 8 ]この治療法はグレードA（「一貫性のある質の高い患者中心のエビデンス」）のエビデンス評価を受けているが[ 8 ]、ドキシルアミンの処方を追加することはグレードC（「コンセンサス、疾患中心のエビデンス、通常の診療、専門家の意見、または症例シリーズ」）と評価されている。[ 8 ]
カナダ家庭医学会誌は、以前の記事でディクレクチンを第一選択薬として使用すべきだと述べていたのは誤りであり、その根拠は製造業者との利益相反に関する非公開の情報に基づいており、査読済みの研究に基づくものではなかったと訂正記事を掲載した。
Canadian Family Physician誌に掲載された2つの記事、「妊娠中の悪心と嘔吐。エビデンスに基づいた治療アルゴリズム」と「妊娠中の悪心と嘔吐の治療。更新されたアルゴリズム」における推奨事項は、その後、厳しい精査の対象となった。これらの記事は標準的な査読を受けておらず、Canadian Family Physician誌は、これらの記事を詳しく調べた結果、妊娠中の悪心と嘔吐（NVP）の唯一の第一選択治療としてドキシラミン・ピリドキシンを推奨することを正当化する十分なエビデンスが提供されていなかったことを認めている。より新しいカナダのNVPガイドラインが発表されたが、その後の再分析では、これらのガイドラインで引用されている研究の1つが、NVPの推奨第一選択治療としてドキシラミン・ピリドキシンを正当化する結論に疑問を呈している。さらに、Canadian Family Physician誌の記事には、ドキシルアミンとピリドキシンを配合したDiclectinの製造元であるDuchesnay社との利益相反が開示されていませんでした。Canadian Family Physician誌は、読者に対し、以前に発表されたNVPに関する推奨事項を慎重に解釈するよう促しています。また、読者は、Canadian Family Physician誌2017年1月号に掲載された解説記事「MotheriskとCanadian Family Physician 」も参照してください。[ 9 ] [編集者注：情報の要約を容易にするため太字を使用。記事の脚注については、記事へのリンクをクリックしてください]
ピリドキシン（ビタミンB6）は水溶性ビタミンであり、一般的に副作用がないと認識されています。[ 10 ] [ 11 ]食事療法の変更後、二次治療計画として単独で推奨されます。
ドキシルアミンの最も一般的な副作用は眠気です。[ 12 ]ドキシルアミンコハク酸塩に関連するその他の副作用には、めまい、神経過敏、上腹部痛、頭痛、動悸、下痢、見当識障害、易刺激性、痙攣、尿閉、不眠症などがあります。[ 11 ]
ドキシラミンは、同じクラスの他の薬剤、中枢神経系（CNS）に作用する薬剤、またはアルコールと一緒に服用すると、副作用のリスクが高まる可能性があるため、推奨されません。[ 11 ] [ 12 ]特定の副作用のリスクを最小限に抑えるため、モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）に分類される薬剤を服用している場合はドキシラミンを使用すべきではなく、特定の病状がある場合は、使用するとしても慎重に使用する必要があります。[ 11 ] [ 12 ]
ドキシルアミンは分子量が小さいため母乳中に移行する可能性があり、授乳中の乳児に悪影響を及ぼす可能性があるため、ドキシルアミンを含む製品を使用している間は授乳を避けるべきである。[ 11 ]
妊娠中にピリドキシン/ドキシルアミンを服用した母親から生まれた乳児と、この薬の組み合わせを服用しなかった母親から生まれた乳児の間で、先天異常やその他の有害な妊娠転帰のリスクに差がないことを示す広範な科学的証拠があるため、この薬の2つの成分は妊娠に適合していると考えられています[ 4 ]（または以前の妊娠リスク因子分類システムではカテゴリーAの薬）。
1950年代半ば以降、3300万人以上の女性が妊娠中にピリドキシン/ドキシルアミン配合剤を使用しており、ピリドキシンとドキシルアミンの併用が胎児に有害かどうかを判断するために、20万件以上の曝露妊娠に関する科学的分析が行われてきました。[ 13 ] [ 14 ]疫学研究では催奇形性効果は確認されていません。[ 14 ]
妊娠第1三半期にピリドキシンとドキシルアミンをジシクロミンと併用した場合と併用しない場合の妊娠転帰を評価した2つの独立したメタアナリシスが実施されている。 [ 15 ] [ 16 ] 1988年に発表された最初のメタアナリシスは、12のコホート研究と5つの症例対照研究のデータを統合したものであり、[ 15 ]その後の1994年に発表されたメタアナリシスは、16のコホート研究と11の症例対照研究のデータを統合したものである。[ 16 ]これらの研究には20万件を超えるベンデクチン曝露妊娠が含まれており、主要な奇形のリスク増加は観察されなかった。[ 15 ] [ 16 ]心臓奇形、四肢欠損、口唇裂、生殖器奇形などの特定の欠損について個別の分析が実施されたが、これらの欠損のリスク増加は認められなかった。[ 16 ]
1989年、カナダとアメリカの専門家からなる委員会が、カナダ保健省（現在は保健製品・食品局と呼ばれている）の生殖生理学特別諮問委員会のために、妊娠悪阻（NVP）の管理に使用するピリドキシン/ドキシルアミンの併用薬の安全性に関する報告書を作成した。[ 17 ]これらの科学専門家は、「科学および医学文献に報告されている動物およびヒトにおける多数の研究は、ベンデクチンが催奇形性物質ではないことを示している。妊娠中の悪心および嘔吐の管理におけるベンデクチン/ジクレクチンの安全性は、何千人もの妊婦への使用によって確立されている」と結論付けた。[ 17 ]
ピリドキシンとドキシルアミンの併用薬が、胎内で曝露された子供の神経発達に影響を与えるかどうかを判断するために研究が行われた。この研究の結果、胎内でピリドキシン/ドキシルアミンに曝露された子供と曝露されていない子供の間で知能指数スコアに差がないことが観察された。[ 18 ]
ドキシルアミンとビタミンB6の組み合わせは、1956年にベンデクチンとして初めて米国市場に導入されました。当時、ベンデクチンは3つの成分からなる処方薬でした。3番目の成分であるジシクロミン（妊娠カテゴリーBの抗コリン作用薬／鎮痙薬）は、有効性の欠如のため、1976年から製剤から除外されました。[ 19 ]： 317ベンデクチン（ドキシルアミン／ビタミンB6）は、出生異常を引き起こすという多数の訴訟を受けて、 FDAのパネルがベンデクチンと出生異常との関連性は証明されていないと結論付けたにもかかわらず、 1983年に製造元のメレル・ダウ・ファーマシューティカルズによって自主的に市場から撤去されました。[ 20 ]訴訟では、ベンデクチンは、四肢やその他の筋骨格系の奇形、顔面や脳の損傷、呼吸器系、消化器系、心血管系、泌尿生殖器系の欠陥、血液疾患、癌など、さまざまな胎児奇形や問題の原因として関与しているとされた。[ 20 ]この薬に関する最も有名な訴訟は、Daubert v. Merrell Dow Pharmaceuticals (1993) である。これらの訴訟は、著名な原告弁護士メルビン・ベリによって主導された。[ 21 ]ベンデクチンに対する訴訟の主要証人であるウィリアム・マクブライドは、後にこの薬の催奇形性に関する研究を捏造したことが判明し、オーストラリアの医師登録から抹消された。[ 22 ] [ 23 ]
ベンデクチンに関する訴訟手続きで提出された証拠の広範なレビューがまとめられ、臨床で使用されている薬剤が先天性欠損症と関連しているという証拠は見つかりませんでした。[ 24 ]
1999年、FDAは連邦官報に、妊娠中のピリドキシン/ドキシルアミンの安全性に関する見解をまとめた声明を発表した。「FDAは、妊娠中の吐き気を予防するための錠剤であるピリドキシン塩酸塩10mgとドキシルアミンコハク酸塩10mgからなる医薬品ベンデクチンが、安全性または有効性の理由で市場から撤去されたわけではないと判断した」。
2013年4月8日月曜日、FDAはドキシルアミンとピリドキシンの組み合わせをDiclegisという新しい商標名で再承認した。この薬はDuchesnay Inc.によって製造されているが、同社は後に著者との利益相反を開示していないことが判明し、Canadian Family Physician誌は、その行為と医学的に重要な結果があったことを示す研究の欠如を理由に、いくつかの記事を訂正することになった。[ 9 ]
2015年7月、この製薬会社は、 FacebookとInstagramのソーシャルメディアプラットフォームを通じてアメリカの有名人キム・カーダシアンを通して自社の薬を宣伝したことで、かなりの批判にさらされた。[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]
2015 年 10 月、カナダのトロントの医師であるナビンドラ・パーサウド医師、ジェシカ・チン医師、マーク・ウォーカー医師は、カナダ産婦人科ジャーナルに公開書簡を送り、ディクレクチンのリスクについて懸念を表明し、妊娠中の吐き気や嘔吐に対する「第一選択の薬物療法」として再検討することを推奨した。[ 30 ]パーサウド医師は報道機関に対し、この薬の研究データの唯一の情報源はカナダ保健省であり、機密保持契約に署名することによってのみ文書にアクセスできたと主張した。[ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]
2019年1月、Canadian Family Physician誌は、「 Canadian Family Physician誌に掲載された2つの記事、『妊娠中の吐き気と嘔吐。エビデンスに基づいた治療アルゴリズム』および『妊娠中の吐き気と嘔吐の治療』における推奨事項」という訂正を発表しました。その後、 「更新されたアルゴリズム」と題された論文は、厳しい精査を受けることになりました。これらの論文は標準的な査読を受けておらず、Canadian Family Physician誌は、これらの論文を詳しく調べた結果、妊娠中の悪心・嘔吐（NVP）に対する第一選択治療薬としてドキシルアミン・ピリドキシンを推奨する根拠となる十分な証拠が示されていないことを認めています。より新しいカナダのNVPガイドラインが発表されていますが、その後の再分析では、これらのガイドラインで引用されている研究のうち1つの結論が、NVPの第一選択治療薬としてドキシルアミン・ピリドキシンを推奨する根拠として疑問視されています。さらに、Canadian Family Physician誌に掲載された論文には、ドキシルアミン・ピリドキシン配合剤であるDiclectinの製造元であるDuchesnay社との利益相反が開示されていませんでした。Canadian Family Physician誌は、読者に対し、以前に発表されたNVPに関する推奨事項を慎重に解釈するよう促しています。また、1月号に掲載された論説「MotheriskとCanadian Family Physician」もご参照ください。 「 2017年版『Canadian Family Physician』」[ 9 ] [編集者注：情報の要約を容易にするため太字を使用。記事の脚注をご覧になるには、記事へのリンクをクリックしてください]
法的な観点から見ると、 Daubert v. Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. , 509 US 579 (1993)の判例は、Frye 基準に代わる連邦裁判所における専門家証言の採用に関する新たな基準を確立した。[ 34 ]
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