非シナプス可塑性

非シナプス可塑性は神経可塑性の一種で、軸索、樹状突起、細胞体のイオンチャネル機能の修正を伴い、興奮性シナプス後電位と抑制性シナプス後電位の統合に特定の変化をもたらします。非シナプス可塑性は、ニューロンの固有の興奮性の修正です。シナプス可塑性と相互作用しますが、シナプス可塑性とは別の実体であると考えられています。ニューロンの電気的特性の固有の修正は、恒常性可塑性から学習や記憶そのものまで、可塑性の多くの側面で役割を果たします。非シナプス可塑性は、シナプス統合、閾値下伝播、スパイク生成、および細胞レベルでのニューロンのその他の基本的なメカニズムに影響を及ぼします。これらの個々のニューロンの変化は、特に学習と記憶などの高次脳機能の変化をもたらす可能性があります。しかし、神経科学における新興分野であるため、非シナプス可塑性に関する知識の多くは不確かであり、脳の機能と行動におけるその役割をより明確に定義するにはさらなる調査が必要です。

神経可塑性とは、ニューロンの特定の部分または領域の強度が時間の経過とともに変化する能力です。可塑性には、シナプス可塑性と非シナプス可塑性の 2 つのカテゴリが広く認識されています。シナプス可塑性は、シナプス前ニューロンから放出される神経伝達物質の量や、シナプス後ニューロンで生成される反応など、2 つのニューロン間の接続の強度に直接関係します。非シナプス可塑性は、シナプスから離れた個々のニューロンの軸索、樹状突起、細胞体のニューロン興奮性の修正に関係します。

シナプス可塑性とは、2 つのニューロン間のシナプスの強度が時間の経過とともに変化する能力です。シナプス可塑性は、シナプス経路の使用、つまりシナプス電位の頻度と化学信号の中継に使用される受容体の変化によって引き起こされます。シナプス可塑性は、脳の学習と記憶に大きな役割を果たしています。シナプス可塑性は、シナプス自身の活動によりシナプス強度が変化する内因性メカニズム、または他の神経経路を介してシナプス強度が変化する外因性メカニズムによって発生します。短期的な抑制性シナプス可塑性は、シナプスでの神経伝達物質の供給が限られているために発生することが多く、長期的な抑制は、シナプス後細胞での受容体の発現が減少することで発生する可能性があります。短期的な相補的シナプス可塑性は、シナプス前末端またはシナプス後末端のいずれかにおけるイオン流の残留または増加によって起こることが多いのに対し、長期的なシナプス可塑性は、シナプス後細胞におけるAMPA受容体やNMDAグルタミン酸受容体などの産生増加によって起こる可能性がある。^[1]

それに比べて、非シナプス可塑性はあまり知られておらず、神経科学における比較的新しい研究分野です。これは、細胞体、軸索、樹状突起などの非シナプス構造の特性の変化を通じて現れます。非シナプス可塑性は短期的または長期的な影響を及ぼす可能性があります。これらの変化が起こる方法の 1 つは、樹状突起と軸索の電位依存性チャネルの修正を通じてであり、これにより、細胞に伝播する興奮性または抑制性電位の解釈が変わります。たとえば、軸索の非シナプス可塑性は、伝導の低下またはイオンの蓄積により 活動電位がシナプス前終末に到達できない場合に観察されます。 ^[2]

非シナプス可塑性とシナプス可塑性は、ニューロンに刺激効果をもたらすために、さまざまな方法で同時に作用することが示されています。これには、カリウムやその他のシナプス前イオンチャネルの非シナプス調節の産物であるスパイク生成が含まれます。これは、神経伝達物質の放出と活動電位の増大を通じて、興奮性シナプス後電位の応答を増加させます。 ^[3]非シナプス樹状突起可塑性も、活動電位の拡大を通じてシナプス可塑性の効果を高めます。さらに説明するように、脳由来神経栄養因子(BNDF) は、非シナプス可塑性とシナプス可塑性を調整するためにニューロンによって生成されます。^[4] ニューロンの細胞体、軸索、または樹状突起における非シナプス変化は、シナプスの強度と密接に関連しています。

記憶と学習におけるシナプス可塑性の役割については多くのことが分かっていますが、シナプス可塑性と非シナプス可塑性はどちらも脳の記憶と学習に不可欠です。この 2 つのメカニズムが相乗的に作用して、観察された効果を達成するという証拠は数多くあります。その重要な例はシナプスにおける記憶形成であり、シナプス前放出メカニズムとシナプス後受容体の修正が長期増強または抑制に影響します。一方、持続的体性脱分極は、非シナプス可塑性による学習行動と記憶の方法として提案されています。非シナプス可塑性は、電位依存性イオンチャネルの調節によってシナプス記憶形成の有効性も高めます。非シナプス可塑性は、軸索内のこれらのチャネルの修正を担うメカニズムであり、ニューロン活動電位の強度の変化につながり、シナプスメカニズムの強度、ひいては記憶エンコーディングの深さと長さに必ず影響します。 ^{[5] [6]}

非シナプス可塑性は、負のフィードバック機構を通じてシナプス可塑性の効果を調節する能力も有する。軸索または樹状突起のイオンチャネルの数と特性の変化は、過剰刺激されたシナプスの効果を減少させる能力を有する。^{[5] [6]}これらのイオンチャネルが極度に過剰興奮した場合、細胞へのイオンの逆流が発生し、興奮毒性とアポトーシスまたは壊死による細胞死につながる。^[7]

軸索などの非シナプスニューロン領域にも、シナプスに影響を与える固有の性質があります。これらの重要なメカニズムには、活動電位が軸索を伝わる際に生じる脱分極の遅延が含まれます。この固有の性質により活動電位の伝播が遅くなりますが、これは脱分極電流が細胞質を伝わる動きと、ランビエ絞輪にナトリウムチャネルが断続的に配置されることに起因します。これらのメカニズムは常に存在しますが、その時点の細胞体、軸索、樹状突起の状態によって変化する可能性があります。したがって、活動電位または興奮性シナプス後電位の伝播の潜時、つまり遅延は変化する可能性があります。シナプス後細胞に伝わるすべての興奮性シナプス後電位は、まず活動電位を介してシナプス前細胞に軸索を伝わるため、非シナプス可塑性は本質的にシナプス可塑性に影響します。^[1]

ニューロンの興奮性は、刺激を受けたときの細胞の内部および外部の状態によって決まります。ニューロンは通常、一度に複数の入力信号を受信するため、活動電位の伝播は、軸索丘に到達するすべての入力興奮性および抑制性シナプス後電位の統合によって決まります。すべての興奮性および抑制性信号の合計によって細胞膜が閾値電圧まで脱分極すると、活動電位が発生します。ニューロンの固有の興奮性を変更すると、そのニューロンの機能も変わります。

非シナプス可塑性はスパイク生成に興奮性効果をもたらす。スパイク生成の増加は、スパイク閾値の低下と相関関係にあるとされており^[3]、これ は非シナプス可塑性による反応である。この反応は、特定のシナプス前K ⁺（カリウムイオン）電流（IA _、 IK _、Ca、およびIKs _）の変調から生じ、感覚ニューロンの興奮性を高め、活動電位を広げ、神経伝達物質の放出を促進する。これらのK ^{+コンダクタンスの変調は、興奮性と}シナプス強度を調節する一般的なメカニズムとして機能する。^[5]

非シナプス可塑性は、相乗的メカニズムと調節的メカニズムの両方を介してシナプス可塑性と関連している。シナプス修飾の程度によって非シナプス変化の極性が決まり、細胞興奮性の変化に影響を与える。中程度のシナプス可塑性は非シナプス変化を生じ、シナプス機構と相乗的に作用して応答を強化する。逆に、より強力なシナプス可塑性は非シナプス応答を生じ、負のフィードバック機構として機能する。負のフィードバック機構は、回路活動全体の飽和や抑制を防ぐ働きをする。^[5]

軸索の変調は、軸索内のイオンチャネルの数、活動、または位置が変化する可塑性の一種です。これにより、刺激を受けたときのニューロンの動作が変わります。イオンチャネルの変調は、ニューロンの刺激周波数の変化に対する反応です。

活動電位の総和が最終的に閾値分極を越える結果となるため、異なる入力信号の時間的関係は、シナプス後ニューロンが発火するかどうか、またいつ発火するかを決定する上で非常に重要です。時間の経過とともに、活動電位が特定の軸索の長さに沿って伝わるのにかかる時間は変化する可能性があります。ある実験では、マルチ電極アレイを使用して、活動電位が 1 つの電極から別の電極に伝わるのにかかる時間 (潜時) を測定しました。次に、ニューロンを刺激し、潜時の値を時間の経過とともに記録しました。潜時の値は時間の経過とともに変化し、軸索の可塑性が活動電位の伝わるに影響を与えていることを示唆しています。^[8]

シャントとは、軸索に沿ってサブスレッショルド脱分極が受動的に流れる（イオンポンプを必要としない）間に軸索イオンチャネルが開くプロセスです。通常は軸索の分岐点で発生し、 ^[9]サブスレッショルド信号がその領域に到達したときにこれらのチャネルが開くタイミングにより、受動的に流れる脱分極に過分極が導入されます。したがって、細胞はサブスレッショルド脱分極電流が軸索のどの枝を流れるかを制御することができ、その結果、軸索の一部の枝が他の枝よりも過分極になります。これらの異なる膜電位により、シャントの特定の場所と発生に基づいて、ニューロンの特定の領域が他の領域よりも興奮しやすくなります。

短期的影響：ニューロンを短時間高頻度刺激すると、活動電位を発火させるのに必要な電圧量が低下し、ニューロンの興奮性が高まります。 ^{[3]高頻度刺激は、軸索と終末部の}電位依存性ナトリウムチャネルと カルシウムチャネルの繰り返し開口により、細胞内のナトリウムイオンとカルシウムイオンの濃度を上昇させます。刺激の頻度が増加すると、刺激と刺激の間の細胞が再分極して通常の静止電位に戻るまでの時間が短くなります。したがって、静止電位はより脱分極され、活動電位を発火させるのに必要な脱分極電流が少なくなります。

ただし、この変調は通常非常に短時間で終わります。刺激が止まると、イオン チャネルとポンプは最後の刺激から回復する十分な時間があるため、ニューロンは元の静止電位に戻ります。

長期的影響: 長期間にわたるニューロンの高頻度刺激は、結果として 2 つのニューロン変化を引き起こします。最初、ニューロンは短期刺激時と同様に反応し、興奮性が高まります。この時点以降も高頻度刺激を続けると、興奮性が急激かつ不可逆的に変化します。軸索内のナトリウム濃度が十分に高くなると、ナトリウム/カルシウム ポンプが流れの方向を逆転させ、ナトリウムが細胞外に排出されるとともにカルシウムが細胞内に取り込まれるようになります。カルシウム濃度の上昇 (およびそれに続く膜の脱分極) により、ナトリウム チャネルが不活性化され、エンドサイトーシスとリソソーム 加水分解の標的となります。^{[10]これにより、活動電位の伝播に必要な軸索ナトリウム チャネルが大幅に減少します。刺激が続くと、最終的にニューロンは活動電位の伝達を停止し、死に至ります。過剰刺激によるニューロン死は}興奮毒性 と呼ばれます。

短期的影響: すべての生体ニューロンには、活動電位の伝播とシナプス放出の基本的な速度があります。したがって、短期的にニューロンを低周波で刺激すると、脳内で休んでいるニューロンの活動に類似します。ニューロンの固有の興奮性に大きな変化は起こりません。

長期的影響：ニューロンを長期間にわたって低周波刺激すると、AMPA受容体をタグ付けして内在化させるカルシウム依存性ホスファターゼが活性化され、ニューロンの興奮性が低下します。^[11] 低周波刺激は細胞内のカルシウム濃度の低下につながります。カルシウム濃度が低い場合、活性カルシウム依存性ホスファターゼがカルシウム依存性キナーゼよりも優位になります。活性化されるホスファターゼが増えると、エンドサイトーシスによる内在化のためにより多くのAMPA受容体をタグ付けします。AMPA受容体はニューロン上の主要な興奮性受容体の1つであるため、細胞膜からAMPA受容体を除去すると、細胞が効果的に抑制されます（細胞が興奮性シグナルに反応できない場合、独自の活動電位を生成できません）。このように、低周波刺激は実際に長期増強の影響を逆転させることができますが、^[12]これらの概念は一般にシナプス可塑性のタイプと考えられています。

中枢神経系（CNS）ニューロンは、多くのニューロンからの信号を統合します。短期的には、ニューロンの活動に変化があることが重要です。なぜなら、それが神経系で情報が伝達される方法だからです（ヘブの可塑性）。しかし、長期的な持続可能性のためには、興奮性または非興奮性へのドリフトが回路の情報伝達能力を妨げます（恒常性可塑性）。長期増強（LTP）は、シナプス後ニューロンの発火率を高めます。ニューロンの固有の特性は、恒常性メカニズムとして機能するように、ダイナミックレンジを最大限に活用するように調整されるべきであるという仮説が立てられています。^[13] しかし、固有の興奮性は対数正規分布に従うことが示されており、それを維持するには能動的なヘブの学習が必要です。^[14]試験管内研究では、ニューロン培養の自発活動が抑制されるとニューロンは過剰興奮性になり、活動の増加が長期間にわたって誘発されると培養の発火率が低下することがわかっています。^{[15] [16]}対照的に、逆の形式の制御であるヘブ学習またはLTP-IE/LTD-IEも発生するという豊富な証拠があり^[17]、理論的議論はヘブ可塑性が内在的興奮性についても支配的な可塑性形式であるに違いないことを示しています。^[14]恒常性可塑性は個々のシナプス間でも発生するため、 ^[18]恒常性可塑性と内在的可塑性が関連していると示唆する以前の見解は証拠と矛盾することが示されました。

ニューロンのダイナミック レンジを維持するメカニズムの 1 つにシナプス スケーリングがあります。これは、ニューロンのシナプスのシナプス後応答を活動に応じて変化させることで、ニューロン活動を通常の「ベースライン」レベルに戻す恒常的な可塑性です。ニューロンの固有の興奮性の恒常的調節は、安定性を維持するもう 1 つの方法です。イオン コンダクタンスの調節は、主にドーパミン、セロトニンなどの神経調節物質の放出によって、さまざまな方法で達成できます。 ^{[19]もう 1 つの方法は、脳由来}神経栄養因子(BDNF) の制御された放出です。BDNF はシナプス スケーリングにも影響を与えることがわかっており、この神経栄養因子が恒常的可塑性におけるシナプスおよび非シナプス メカニズムの調整に関与している可能性があることを示唆しています。^[4]

樹状突起は、他のニューロンからの入力を統合する役割を担う領域です。ニューロンが樹状突起の統合特性を操作する方法の 1 つは、電圧依存性イオンチャネルの数と特性を変更することです。特定のシナプスで長期増強 (LTP) を誘導すると、そのシナプスに特有の樹状突起枝の興奮性が高まります。^[20] 樹状突起の興奮性は、シナプス信号の伝播と統合に重要です。樹状突起の興奮性は、ES 増強、つまり特定の入力が活動電位の発火につながる確率の増加に寄与すると考えられています。^[21]

樹状突起の興奮性の変化が活動電位の逆伝播に影響を及ぼすことが知られています。活動電位は軸索丘の近くから始まり、軸索の長さに沿って伝播しますが、細胞体を通って樹状突起の側枝に逆伝播することもあります。能動的な逆伝播はイオンチャネルに依存しており、これらのチャネルの密度や特性を変えることで、信号が減衰する程度に影響を与えることができます。^[21]樹状突起における逆伝播の可塑性は1分未満で発生し、25分以上続きます。^[22]逆伝播は、活動電位が発火したことをシナプスに知らせる方法です。これは、スパイクタイミング依存の可塑性にとって重要です。数秒のタイムスケールでの樹状突起の迅速な適応が実験的に観察され、意味のあるグローバル学習メカニズムの可能性を示しています^{[23] [24]}

内因性可塑性は活動依存可塑性の一種で、シナプス可塑性とは異なる。シナプス可塑性は、単一のニューロン内の電気的特性の変化ではなく、2つのニューロン間のシナプスの変化を伴う。^{[25 ] [ 26]}ニューロンの興奮性に影響を与える可能性のある密接に関連した現象には、神経調節、構造可塑性、チャネル運動学による短期可塑性、神経発達などがある。^{[27] [28]} ニューロンの発火率、ゲイン、内部カルシウム濃度など、内因性可塑性が制御する量についてはコンセンサスが得られていない。機能的には、内因性可塑性により、ニューロンは刺激の強度を学習し、その強度統計を興奮性で表すことができる可能性がある。 ^{[29] [30]内因性可塑性は記憶の符号化に寄与し、}シナプス可塑性を含む他の形態の活動依存可塑性を補完する。^[31]

Kemenesらの実験^{[2]は、外因性}調節ニューロンにおいて、非シナプス可塑性が長期連想記憶の発現に影響を及ぼすことを実証した。非シナプス可塑性と記憶の関係は、脳巨細胞（CGC）を用いて評価された。条件刺激による脱分極は、ニューロンネットワークの反応を増加させた。この脱分極は長期記憶と同じくらい長く続いた。持続的な脱分極と行動記憶の発現は、訓練後24時間以上経過しても起こり、長期的影響があることを示している。この実験では、長期記憶痕跡の電気生理学的発現は、条件刺激誘発性の摂食反応であった。訓練を受けた生物では、対照群よりもCGCが有意に脱分極しており、学習と興奮性の変化との関連が示唆された。CGCが脱分極すると、条件刺激に対する反応が増加し、より強い架空の摂食反応を示した。これは、脱分極が条件刺激に対する有意な摂食反応を生み出すのに十分であることを実証しました。さらに、条件付けされた生物と人工的に脱分極された生物の間で摂食速度に有意差は見られず、脱分極が長期記憶に関連する行動を生み出すのに十分であることを再確認しました。^[2]

細胞内の非シナプス活動は、通常、ニューロンの興奮性の変化として表れます。これは、休止期および電位依存性チャネルやイオンポンプなどの膜成分の変調を通じて起こります。非シナプスプロセスは記憶の保存に関与していると考えられています。この作用の考えられるメカニズムの 1 つは、最近活動していたニューロンを興奮性の変化でマークすることです。これは、時間的に離れた刺激をリンクするのに役立ちます。もう 1 つの考えられるメカニズムは、興奮性の変化がシナプス可塑性の閾値を調節する可能性があるため、非シナプス可塑性が学習における回路の修正を準備する可能性があることを示す計算モデルから来ています。^[5]

シナプスベースの記憶ストレージシステムの記憶容量は非常に大きいため、研究するには魅力的なメカニズムとなっています。ニューロン1個あたり約10 ^{4 個の}シナプスがあり、人間の脳には10 ^{11 個のニューロンがあります。 [25]}非シナプス可塑性は、その記憶容量がそれほど高くないために見過ごされがちです。ニューロンの軸索と細胞体のイオンチャネルの密度を調節すると、スループットが変わり、すべてのシナプスに影響します。したがって、その記憶容量はシナプス可塑性よりも大幅に小さくなります。

非シナプス可塑性は、記憶容量が低すぎて記憶の唯一のメカニズムにはなり得ないが、シナプス記憶方法に寄与する可能性がある。イオンチャネルの変調は、特定の樹状突起のような小さな領域でも起こり得ることが示されている。^[20]この特異性により、非シナプス可塑性の記憶容量は、ニューロン全体の変調とみなした場合よりも大きくなる。手続き記憶は、宣言的記憶ほど高い特異性を必要としないため、このタイプの記憶システムに適している。運動課題と条件刺激の一般化は、この情報を記憶する効率的な方法である可能性がある。^[25]

学習による興奮性の変化は記憶痕跡の一部として作用し、ニューロンのさらなる変化を開始するためのプライマーとして、または短期記憶の短期記憶保存メカニズムとして作用する。非シナプス可塑性は細胞プロセスの結果として学習中に出現することがあるが、そのタイミング、持続性、および非シナプス可塑性とシナプス出力の関係はいずれも十分に理解されていない。研究により、非シナプス可塑性は記憶の形成において間接的ではあるが重要な役割を果たすことがわかっている。学習誘発性の非シナプス可塑性は細胞体の脱分極と関連している。^[5]

実験により、条件学習中に非シナプス変化が起こることが明らかになっています。Woodyら^{[32]は、学習と記憶の基礎となる神経構造とメカニズムを研究するための古典的条件付けの一種である}瞬き条件付け（EBC）が、猫の感覚運動皮質領域と顔面神経核のニューロンの興奮性と入力の増加と関連していることを実証しました。古典的条件付けによる興奮性の増加は、反応が止まった後も継続することが観察されました。これは、興奮性の増加が記憶保存のメカニズムとして機能する可能性があることを示唆しています。^[5]

ウサギの瞬き条件付けでは、背側海馬全体で非シナプス変化が起こった。これは、興奮性の変化だけでは記憶の保存プロセスを説明するのに十分ではないが、非シナプス可塑性が時間によって制限された記憶の段階を保存するメカニズムである可能性があることを示しています。非シナプス変化は、記憶に関与する他の種類の可塑性に影響を与えます。たとえば、条件付き学習の結果として生じる静止膜電位の脱分極などの非シナプス変化は、将来の学習でシナプス可塑性を引き起こす可能性があります。^[5]

ルールを学習する能力は、非シナプス可塑性に依存している。ある研究では、ラットに様々な匂いを区別することを教えようとしたが、最初の一対の匂いを区別することを教えるのに数日かかった。しかし、これを学習した後、ラットは異なる匂いをはるかに速く区別することを学習できた。これらのラットの錐体ニューロンの興奮性の変化は、訓練後3日間観察された。これらの変化は最終的に消えたことから、ニューロンは記憶の保存ではなくルールの学習に関与していることが示唆された。^[5] DaoudalとDebanneは、シナプス可塑性に対して定義された同じ学習ルールと誘導メカニズムが、イオンチャネルに影響を与える非シナプス可塑性にも適用されるかどうかを判断しようとした。彼らは、非シナプス可塑性とシナプス可塑性は、NMDA受容体依存性長期増強（LTP）と長期抑制（LTD）などの共通の学習ルールと誘導経路を共有していることを突き止めた。彼らはまた、非シナプス可塑性とシナプス可塑性が相乗的に一貫したエングラムを形成し、記憶の痕跡を保存することも示した。^[22]

貯蓄とは、忘れてしまった情報を、最初に学んだよりもはるかに速く再学習する能力である。この貯蓄効果のメカニズムとして、非シナプス可塑性が挙げられる。訓練過程において、多くのニューロンは内因性興奮性の増加を経験する。この興奮性の増加は、記憶が薄れた後も持続する。^{[5] [25]}

乱用薬物は、典型的には中脳辺縁系、より具体的には神経系の報酬経路に影響を及ぼす。一般的な乱用薬物の中で、ニコチンはニコチン性コリン作動性シナプスに対する最も強力な作動薬の一つである。 ^[33]ニコチンはアセチルコリン（ACh）と競合し、非シナプス前末端ニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）を介して膜電位変化を開始し、細胞内Ca ²⁺シグナルを伝播させ、神経伝達物質の放出を促す。カルシウム電流を介したnAChR活性の特異的かつ特徴的な役割は、他のCa ²⁺透過性イオンチャネルとは異なる電圧依存性を持ち、時間的および空間的分布も異なるため、結果として、非シナプスnAChR活性はシナプス増強の誘導を促進し、物質依存の学習を促進する。^[34]

非シナプス可塑性は脳損傷の影響を軽減する働きをする。前庭神経の1つが損傷すると、前庭核のニューロンの発火率の不均衡により、不必要な前庭反射が起こる。この損傷の症状は時間の経過とともに消えていく。これは、前庭核のニューロンの内在性興奮性の修正によるものと考えられる。^{[25] [35]}

非シナプス可塑性も発作活動において重要な役割を果たしている。幼少期の発熱による発作である熱性けいれんは、海馬ニューロンの興奮性を高める可能性がある。これらのニューロンはけいれん因子に対して非常に敏感になる。幼少期の発作は、非シナプスメカニズムを通じてより多くの発作を起こしやすいことがわかっている。^[36]

外傷、特に皮質損傷を引き起こす脳卒中は、しばしばてんかんを引き起こします。興奮性とNMDA伝導の増加はてんかん活動を引き起こし、非シナプス可塑性が外傷後にてんかんが誘発されるメカニズムである可能性を示唆しています。^[37]

バルプロ酸（VPA）はてんかん、片頭痛、双極性障害の治療薬で、自閉症を含む多くの症状と関連している。妊娠したラットにVPAを投与した自閉症の動物モデルが存在する。生まれた子は自閉症の人間と同様の特徴を持つ。生後まもなく、これらの動物は興奮性が低下し、NMDA電流が増加する。これらの影響は人生の後の段階で修正される。これらの動物の内因性興奮性の変化は、ネットワーク活動に対するNMDA電流の増加の影響を相殺するのに役立ち、これは恒常性可塑性の一形態である。これは、NMDA電流の増加がもたらす有害な影響を緩和するのに役立つと考えられている。^[38]

非シナプス可塑性についてより広い理解を得るには、さらなる研究が必要です。2010 年 1 月時点でさらに調査する必要があるトピックは次^{[アップデート]}のとおりです。

• 神経回路網における局所的興奮性と全体的興奮性の変化と記憶痕跡の維持^[5]
• 学習依存性興奮性変化の誘導の特異性^[5]
• 医薬品や遺伝子変異による学習依存性興奮性変化の操作と記憶痕跡への影響^[5]
• シナプス可塑性と非シナプス可塑性の分子メカニズムの類似点^[5]
• 非シナプス可塑性の生体内パターンと試験管内結果の比較^[5]
• 神経活動によって生じる遺伝子発現の変化^[39]