神経インプラントの表面化学

現在使用されている長期埋め込み型電極が抱える主な生理学的問題の一つは、埋め込み後に線維性グリア細胞による被膜形成が生じることです。この被膜形成は、現在使用されている多くの神経電極の生体適合性および生体安定性（硬質電極と軟組織界面における統合性）が低いことに起因します。被膜形成によって電気インピーダンスが増加し、電極と組織間の電荷移動が減少するため、信号強度が低下します。その結果、効率、性能、耐久性が低下します。

電気インピーダンスは、印加電圧に対する電流の流れに対する抵抗であり、通常はオーム（Ω）単位でZで表されます。電極のインピーダンスは、その有効性に直接関係するため、特に重要です。インピーダンスが高いと電荷移動が悪くなり、神経組織の刺激または記録のいずれにおいても電極の性能が低下します。電極インピーダンスは、電極と組織の界面の表面積に関係しています。電極部位では、全体のインピーダンスは二重層容量によって制御されます。^{[ 1 ]}容量値は表面積に直接関係しています。電極と組織の界面の表面積が増加すると、容量が増加し、インピーダンスが減少します。以下の式は、容量とインピーダンスの逆相関関係を表しています。

${\displaystyle Z={\frac {1}{{i}\omega C_{b}+1/R_{b}}}}$

ここで、iは虚数単位、ωは電流の周波数、Cは静電容量、Rは抵抗である。

望ましい電極はインピーダンスが低く、表面積が大きいものです。この面積を増やす方法の1つは、電極表面をさまざまな材料でコーティングすることです。神経電極の挙動を改善するために、多くの新しい材料と技術が研究されています。^{[ 2 ] [ 3 ]}現在、神経組織における電極の生体適合性と統合性を高めるための研究が行われており、この研究については以下でさらに詳しく説明します。

神経電極では腐食が大きな問題となります。電極金属が電解液中に置かれるため、電流の存在によって腐食メカニズムの速度が上昇したり、活性化エネルギーの限界を克服したりすることで腐食が発生する可能性があります。酸化還元反応は、電極表面からのイオンの溶解につながる腐食メカニズムです。組織には金属イオンの基礎レベルが存在しますが、これらのレベルが閾値を超えると、イオンは毒性を持ち、深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。^{[ 6 ]}さらに、電極システムの忠実度が損なわれる可能性があります。電極が刺激用か記録用かにかかわらず、電極のインピーダンスを知ることは重要です。腐食によって電極表面が劣化すると、表面積は粗さとともに増加します。埋め込まれた後に表面積の変化を補償するために新しい電極インピーダンスを計算することは容易ではありません。この計算上の欠陥は、記録データに歪みを生じさせたり、安全な刺激を制限する危険な障害となる可能性があります。

電極の汚染は、電極の性能に対する大きな障害です。生体反応を引き起こさない、つまり完全に生体不活性な材料はほとんどありません。理論的には生体不活性である可能性のある材料でも、形成、加工、製造、または滅菌の欠陥のために、実際には理想的ではない場合があります。汚染は、タンパク質、線維組織、捕捉された細胞または死んだ細胞断片、細菌、またはその他の反応性粒子の吸着によって引き起こされる可能性があります。タンパク質の吸着は、疎水性、材料と周囲の粒子の極性およびイオン相互作用、電荷分布、運動、およびpHを含むドメインの性質と形状によって影響を受けます。^{[ 5 ]}細菌やその他の粒子の貪食は、主にインプラントの表面電荷、疎水性、および化学組成によって影響を受けます。インプラントが移植後に受ける初期環境は、その領域が創傷治癒を受けるため、時間が経過した後の環境とは異なり、独特であることに注意することが重要です。身体が外傷を自然に治癒する過程で、局所的なpH値、電解質濃度、および生体化合物の存在と活性に変化が生じる。

ポリマー、特に導電性ポリマーは、電極表面をコーティングするために広く研究されてきた。導電性ポリマーは、電気伝導能力と魅力的な光学特性において金属や半導体と類似した特性を持つ有機材料である。^{[ 11 ]}これらの材料は表面が粗く、その結果、表面積と電荷密度が大きくなる。導電性ポリマーコーティングは、神経電極の性能と安定性を向上させることが示されている。

導電性ポリマーは、電極のインピーダンスを低下させ（前述のように重要な特性）、電荷密度を増加させ、軟組織と硬電極間の機械的インターフェースを改善することが示されています。電極上の多くの導電性ポリマーコーティングの多孔質（粗い）構造は表面積を増加させます。^{[ 11 ]}導電性ポリマーの高い表面積は、組織と電極の界面でのインピーダンスの低下と電荷移動の改善に直接関係しています。この電荷移動の改善により、神経アプリケーションでの記録と刺激が改善します。下の表2は、 神経生物学的活動の特徴である1kHzの周波数でのさまざまな電極の一般的なインピーダンスと電荷密度の値を示しています。導電性ポリマーコーティングの多孔質で高い表面積により、標的細胞の接着（細胞と組織の統合の増加）が可能になり、デバイスの生体適合性と安定性が向上します。

前述のように導電性ポリマーコーティングは、体内の軟組織と硬質電極表面との界面を大幅に改善することができます。ポリマーは柔らかいため、組織と電極表面間の歪みミスマッチによる炎症を軽減します。炎症反応が軽減されると、グリア被膜の厚さが減少し、信号の劣化を引き起こします。シリコン（電極の一般的な材料）の弾性率は約 100  GPa、脳組織の弾性率は約 100  kPa です。^{[ 17 ]}電極の弾性率（剛性）は、脳組織の弾性率の約 100 倍です。体内でのデバイスの最適な統合のためには、両者の剛性をできるだけ近づけることが重要です。この界面を改善するために、導電性ポリマーコーティング（電極よりも弾性率が低い）を電極表面に塗布することで、機械的特性の勾配が生じ、硬質表面と軟質表面の間の媒介として機能します。追加されたポリマーコーティングにより電極の剛性が低下し、電極の統合が向上します。右の図は、電極上にポリマーコーティングを施した際に弾性率がどのように変化するかを示すグラフである。

ハイドロゲルの改質は、他のコーティングと同様に、インプラントに対する生体の反応を改善し、それによってインプラントの一貫性と長期的な性能を向上させるように設計されています。ハイドロゲルの表面改質は、神経インプラント表面の親水性を大幅に変化させて、タンパク質の吸着に不利なものにすることでこれを実現します。^{[ 22 ]}一般的に、タンパク質の吸着は、エネルギー的に有利な反応によるギブズエネルギーの減少の結果として、疎水性の増加とともに増加します（以下の式で示されています）^{[ 4 ]}

${\displaystyle \Delta _{ads}G=\Delta _{ads}HT\Delta _{ads}S}$

水分子はタンパク質とインプラントの表面の両方に結合しています。タンパク質がインプラントに結合すると、水分子が放出され、エントロピーが増加し、システム全体のエネルギーが減少します。^{[ 23 ]}親水性表面の場合、水が表面に強く付着するため、この反応はエネルギー的に不利であり、タンパク質の吸着が減少します。タンパク質の吸着の減少は、インプラントにとって有益です。なぜなら、インプラントを異物として認識する身体の能力を制限するとともに、インプラントの周囲に線維性グリア瘢痕を形成し、刺激および記録プロセスを妨げる可能性のあるアストロサイトや線維芽細胞などの潜在的に有害な細胞の付着を制限するからです。親水性を高めると、安定したイオン伝導層を形成することで電気信号の伝達も向上します。ただし、ハイドロゲルの水分含有量を増やしすぎると、膨潤を引き起こし、最終的には機械的不安定性につながります。^{[ 22 ]}インプラントコーティングの有効性を最適化するには、適切な水分バランスを作成する必要があります。

移植中に非特異的なタンパク質が著しく吸着すると、悪影響が生じる可能性があります。しかし、一部のタンパク質は、微小な動きやインプラントの移動を減らし、ニューロンの接続を増やすことで信号品質を向上させ、長期的なパフォーマンスを向上させることで、インプラントを安定させるのに役立ちます。これらのタンパク質を分泌するためにネイティブ細胞に頼るのではなく、移植前に材料の表面に添加することができます。タンパク質による生体材料の表面修飾は、体のさまざまな領域で大きな成功を収めています。しかし、脳の解剖学的構造は体の他の部分とは異なるため、これらの用途で使用する必要のあるタンパク質の種類は、他の場所で使用されるものとは異なります。ニューロンの伸長を促進するラミニンや軸索の伸長を促進するL1などのタンパク質は、表面修飾用途で大きな可能性を示しています。^{[ 24 ]} L1は、グリア瘢痕形成に関与する細胞であるアストロサイトに関連する付着の減少のため、ラミニンよりも優れています。^{[ 25 ]}タンパク質は通常、自己組織化単分子膜（SAM）の形成を 介して材料表面に添加されます。