幼若ホルモン

幼若ホルモン（JH ）は、昆虫の生理機能の多くの側面を調節する非環状セスキテルペノイドのグループです。JHの最初の発見はヴィンセント・ウィグルスワースによるものです。JHは、発生、生殖、休眠、多型性を調節します。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]}

昆虫において、JH（旧称ネオテニン）とは、幼虫の成長を促しつつ変態を防ぐホルモンのグループを指します。昆虫は硬い外骨格を持つため、外骨格を脱ぎ捨てることで成長します（この過程は脱皮と呼ばれます）。

幼若ホルモンは、脳の後ろにあるアラタ体と呼ばれる一対の内分泌腺から分泌される。幼若ホルモンは、雌昆虫の産卵にも重要な役割を果たす。

JHは1965年にカレル・スラマとキャロル・ウィリアムズによって単離され、 JHの最初の分子構造は1967年に解明された。 ^{[ 4 ]}

ほとんどの昆虫種は、幼若成長ホルモン（JH）IIIのみを含有しています。^{[ 5 ]}現在までに、JH 0、JH I、およびJH IIは、鱗翅目（チョウとガ）でのみ同定されています。JHB ₃ （JH IIIビスエポキシド）は、双翅目（ハエ）で最も重要なJHであると考えられています。^{[ 6 ]}甲殻類の特定の種は、エポキシド基を欠く幼若ホルモンIIIであるメチルファルネソエートを生成および分泌することが示されています。^{[ 7 ]}メチルファルネソエートは、甲殻類においてJHと同様の役割を果たしていると考えられています。

セスキテルペノイドであるJHの化学構造は、他の動物ホルモンの構造とは大きく異なります。針葉樹にはJHの類似体がいくつか見つかっています。^{[ 8 ]}

幼若ホルモンの主な制御は、1) Gタンパク質共役受容体に結合する短いペプチドであるアラトトロピン^{[ 9 ]によるアラタ体の刺激[ 10 ]}によって行われ、これにより腺にJHを産生するように信号が送られます。2)アラトスタチンによるJH産生の阻害。これらは、アラトスタチンA ^{[ 11 ]}、アラトスタチンB ^{[ 12 ]} 、アラトスタチンC ^{[ 13 ]}の3つのクラスに分類されます（これらの制御メカニズムのレビューについては、Stay and Woodhead 1993を参照）。^{[ 14 ]}発達中の昆虫の血リンパ中に存在するJH濃度の二次的な制御は、JH特異的エステラーゼと幼若ホルモンエポキシドヒドロラーゼによるJHの代謝的不活性化です。^{[ 15 ]}脱皮中、次の脱皮の前に形成される古いクチクラの形状は、昆虫のJHレベルによって制御されます。 JHは幼若状態を維持する働きをする。昆虫の発育に伴い、JH濃度は徐々に低下し、脱皮を繰り返すことで次の齢期へと移行できるようになる。

これは様々な研究で実証されており、中でも1960年代のVB Wigglesworthによる研究が最も有名である。この研究では、2匹の成虫のRhodniusの血液系を連結し、両者のJH濃度が等しくなるようにした。一方は3齢幼虫、もう一方は4齢幼虫であった。3齢幼虫のアラタ体を除去すると、両方の幼虫のJH濃度は4齢幼虫の濃度と等しくなり、次の脱皮で両方とも5齢幼虫に成長した。4齢幼虫のアラタ体を除去すると、両方とも3齢幼虫レベルのJH濃度となり、一方は4齢幼虫に成長し、もう一方は4齢幼虫のままであった。

一般的に、幼虫からアラタ体を除去すると、次の脱皮時に小型の成虫になる。終齢幼虫にアラタ体を移植すると、JHレベルが上昇し、結果として余分な（余分な）幼虫期が生じる。

JH、ホルモンであるエクジソン、ビテロゲニンの間には複雑な相互作用がある。発生段階では、JHが十分にある限り、エクジソンは幼虫から幼虫への脱皮を促進する。JHの量が少ないと、エクジソンは蛹化を促進する。JHが完全に欠如すると、成虫が形成される。^{[ 16 ]}成虫のミツバチ では、一般的にJHとビテロゲニンの力価は逆のパターンを示す。^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

働きバチの幼虫ホルモン（JH）濃度は、採餌活動が始まる前の働きバチの生後約15日間で徐々に上昇します。^{[ 21 ]}最初の15日間、働きバチは幼虫の世話、巣板の構築、巣房の清掃など、巣 の中で作業を行います。JH濃度は15日目頃にピークに達し、この年齢の働きバチは巣を守り、コロニーから死んだハチを取り除き、巣の入り口で扇いで巣を冷やします。警備バチの攻撃性は、血中のJH濃度と相関しています。警備バチはJH濃度が高いにもかかわらず、卵巣は比較的未発達です。^{[ 22 ] [ 23 ]}ただし、JHは採餌活動を活性化するわけではありません。むしろ、ハチが採餌バチに発達するペースを制御することに関与しています。^{[ 24 ]}

JHは幼虫期の女王と働きアリの階級分化に関与していることが知られている。^{[ 25 ]} JHとビテロゲニンの間の独特な負の相関関係は、女王の寿命を理解する上で重要である可能性がある。^{[ 26 ]}

多くのチョウやガの種では、JHは雌による性フェロモンの生成と放出に必要である。Mythimna unipuncta（ヨトウガ）とAgrotis ipsilon（クロヨトウガ）で行われた実験では、JHを分泌するアラタ体を除去すると、性フェロモンの放出がすべて停止することが示されている。さらに、JHは卵巣の発達に重要である。^{[ 27 ] [ 28 ]}クロヨトウでは、JHは雄のフェロモン応答性にも必要であることが示されている。^{[ 29 ]}また、JHは交尾中にHeliothis virescensの雄から雌に伝達されることも示されている。^{[ 30 ]}

• メチルファルネソエート
  • CASメチル(2E,6E)-3,7,11-トリメチル-2,6,10-ドデカトリエノアート
  • 化学式：C ₁₆ H ₂₆ O ₂
• 幼若ホルモン0（鱗翅目に見られる）
  • CASメチル(2E,6E)-10R,11S-(オキシラニル)-3,7-ジエチル-11-メチル-2,6-トリデカジエノアート
  • 化学式：C ₁₉ H ₃₂ O ₃
• 幼若ホルモンI（鱗翅目に見られる）
  • CASメチル(2E,6E)-10R,11S-(オキシラニル)-7-エチル-3,11-ジメチル-2,6-トリデカジエノアート
  • 化学式：C ₁₈ H ₃₀ O ₃
• 幼若ホルモンII（鱗翅目に見られる）
  • CASメチル(2E,6E)-10R,11S-(オキシラニル)-3,7,11-トリメチル-2,6-トリデカジエノアート
  • 化学式：C ₁₇ H ₂₈ O ₃
  • CASメチル(2E,6E)-10R-(オキシラニル)-3,7,11-トリメチル-2,6-ドデカジエノアート
  • 化学式：C ₁₆ H ₂₆ O ₃
• 幼若ホルモンJHB3（双翅目昆虫に見られる）
  • CASメチル(2E,6E)-6S,7S,10R-(ジオキシラニル)-3,7,11-トリメチル-2-ドデカエノアート
  • 化学式：C ₁₆ H ₂₆ O ₄

幼若ホルモンの合成類似体である幼若ホルモン模倣物質は、幼虫が成虫に成長するのを阻害する殺虫剤として使用されています。幼若ホルモン自体は合成コストが高く、光に対して不安定です。高濃度の幼若ホルモンでは、幼虫は脱皮できますが、結果として成虫ではなく、より大きな幼虫になるだけです。このようにして、昆虫の生殖サイクルは中断されます。幼若ホルモン類似体の一つであるメトプレンは、毒性が非常に低い（ラットにおけるLD50 >35,000 mg/kg）ため、蚊の幼虫を駆除するために飲料水貯水槽で使用することがWHOによって承認されています。 

幼若ホルモンは昆虫のアラタ体で産生される。幼若ホルモンは血リンパ全体に拡散し、反応性組織に作用する。幼若ホルモンは主に幼若ホルモンエステラーゼ（JHE）または幼若ホルモンエポキシドヒドロラーゼ（JHEH）という酵素 によって分解される。JHEとJHEHはいずれも幼若ホルモンのシグナル伝達と反応を抑制する。幼若ホルモンに反応する組織は、これらの酵素のいずれか、または両方を産生する可能性がある。

JHは成体雄の副腺を刺激し、腺の成長と副腺分泌物の産生を促進する。雌の卵巣における卵黄形成（卵黄生成）もJHの作用によって刺激される。JHは雌雄両方の生殖行動を調節する可能性もある。

幼若ホルモンの活性は2つの酵素によって破壊される。JHエステラーゼはメチルエステルを切断してJH酸を生成する。JH酸はJHエポキシドヒドロラーゼによって付加され、エポキシド基がジオールに変換される。切断の順序は昆虫の目によって異なる。鱗翅目では、ここに示したように、エステル切断がエポキシド水和に先行する。どちらの反応もホルモンの活性を終結させる。両方の酵素の生成物であるJHジオール酸は、JHジオールキナーゼによって作用を受け、排泄のための溶解度を高める。

JHの生合成は、動物におけるコレステロールの生合成と類似している。しかし、鱗翅目にほぼ限定的に見られるホモイソプレノイドJHの生合成と、他の昆虫に見られるイソプレノイドJH III、JH IIIビスエポキシド、およびメチルファルネソエートの生合成には、かなりの違いがある。

コレステロール生合成は動物で徹底的に研究されてきた。すべてのステップは細胞質で起こる。出発物質はクエン酸であり、代謝燃料が高いときにミトコンドリアから輸送される。ATPとCoASHを基質として、ATP-クエン酸リアーゼによってアセチルCoA、ADP、 _CO2、オキサロ酢酸に変換される。3つのアセチルCoAは、チオラーゼと3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAシンターゼの細胞質アイソフォームによってHMG-CoAに変換される。HMG-CoAは、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素によってNADPHによってメバロン酸に還元される。この酵素は、ERのゴルジ膜に固定される8つのらせんドメインを持ち、触媒ドメインは細胞質にある。^{[ 31 ]}メバロン酸は、カビの代謝産物を基にした薬剤であるスタチンによって強く阻害される。スタチンは、少なくとも一時期は世界で最も売れている薬剤のクラスであった。メバロン酸は、3つのキナーゼの一連の作用によって、非常に不安定な1,2-ジホスホメバロン酸-3-リン酸を生成し、これがリアーゼによって作用されて、リン酸、CO ₂、およびイソペンテニル二リン酸を生成する。イソペンテニル二リン酸イソメラーゼは、後者をより不安定なジメチルアリル二リン酸に変換する。ファルネシル二リン酸シンターゼは、1つのDMAPPと2つのIPPを受け取り、C ₁₅代謝産物であるファルネシル二リン酸を生成する。すべてのイソプレノイドの普遍的な前駆体であるIPPからコレステロールを生成するには、さらに多くのステップがある。

JH III の生合成は、IPP から FPP の生成まで、コレステロールの生合成と同一であるように思われるが、ミトコンドリアから細胞質へのクエン酸やその他の代謝物の輸送、またはアセチル CoAの生成に関する研究は行われていないようである。この経路の酵素は、ホモイソプレノイドとイソプレノイド (JHIII) JH の両方を生成するManduca sextaで最初に研究された。^{[ 32 ]}

非常に早い段階で、プロピオン酸はM. sextaの細胞抽出液中のJH IIとJH Iに非常に効率的に取り込まれることが示されました。^{[ 33 ] [ 34 ]}メバロン酸と酢酸もM. sextaのJH I、II、JH IIIに取り込まれますが、プロピオン酸よりははるかに効率が低いです。^{[ 34 ]}ジェニングスらは、ホモメバロン酸がM. sextaのJH IIに取り込まれることを示しました。^{[ 35 ]}ベイカーは、アセチルCoAとプロピオニルCoAとともにインキュベートした同じ酵素源から3-ヒドロキシ-3-エチルグルタル酸と3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸を同定しました。^{[ 36 ]}リーらは、同じ酵素源がメバロン酸とその3-エチル同族体であるホモメバロン酸の両方を効率的に生成することを示しました。^{[ 37 ]} Bergot は、これらの酵素によって生成されるメバロン酸とホモメバロン酸が、脊椎動物の酵素と同じ 3S 光学異性体配置を持つことを示した。^{[ 38 ]} Baker は、イソペンテニル二リン酸とその同族体である 3-エチルブテニル二リン酸 (ホモイソペンテニル二リン酸) が、対応するアリル二リン酸である DMAPP と homoDMAPP (3-エチル-3-メチルアリル二リン酸) に代謝されることを示した。後者は、JH I、JH II、および 4-メチル JH I の生合成に必要である。JH I および 4-メチル JH I の生合成には 2 単位の homoDMAPP が必要であり、JH II の生合成には 1 単位が必要である。^{[ 39 ]}

炭素骨格のすべての部分はIPPに由来する。次に、プレニルトランスフェラーゼ/ファルネシル二リン酸シンターゼという酵素がIPPに結合し、二リン酸基を取り除いてアリルカルボカチオンを生成し、これをIPPに付加してゲラニル二リン酸（C ₁₀）を生成する。次に、ゲラニル二リン酸に対して同じことを行い、ファルネシル二リン酸（C ₁₅）を生成する。この反応は、カルボカチオンを介して2つの分子を結合させる既知の酵素反応としては唯一のものと思われる。遊離電子対はIPPの二重結合に付加し、IPPを異性化してアリル二リン酸を生成する。したがって、イソプレノイド経路のこの部分は、昆虫特有のホモイソプレノイド単位を除けば、コレステロールの経路とほぼ同一であると思われる。 NAD+依存性ファルネソール脱水素酵素は、幼若ホルモン合成に関与するアラタ体酵素であり、同じ酵素源がメバロン酸とその3-エチル同族体であるホモメバロン酸の両方を効率的に生成することを示した。^{[ 40 ]}

昆虫のアラタ体細胞抽出液によって生成されたホモメバロン酸、3-ヒドロキシ-3-エチルグルタリルおよび3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素aの絶対配置。ジアステレオマー誘導体の液体クロマトグラフィー溶出順序に基づく絶対立体化学の予測に関する注意書き。^{[ 41 ]}は、これらの酵素によって生成されたメバロン酸とホモメバロン酸が脊椎動物の酵素と同じ3S光学異性体配置を持つことを示した。 ^{[ 39 ]}は、イソペンテニル二リン酸とその同族体である3-エチルブテニル二リン酸（ホモイソペンテニル二リン酸）が対応するアリル二リン酸であるDMAPPとホモDMAPP（3-エチル-3-メチルアリル二リン酸）に代謝されることを示した。後者はJH I、JH II、および4-メチルJH Iの生合成に必要である。JH Iおよび4-メチルJH Iの生合成にはホモDMAPPが2単位必要であり、JH IIの生合成には1単位必要である。

しかし、この時点でこれらの経路は分岐します。動物ではファルネシル二リン酸の​​大部分が最終的にコレステロールに変換されますが、昆虫では、ファルネシル二リン酸はジホスファターゼによって作用してファルネソールを生成し、それがさらにM. sexta ^{[ 40 ]}の NAD+ 依存性酵素であるファルネソール/ファルネサール脱水素酵素によって作用してファルネソ酸を生成します。その後の研究により、この酵素は少なくとも 3 つのイソプレン単位を持つトランスアリルアルコールに非常に特異的であることが示され^{[ 42 ]}、蚊にも存在することが示されています^{[ 43 ] 。}

JH生合成の次のステップは目によって異なります。鱗翅目と蚊では、ファルネソ酸またはその同族体がP450依存性ファルネソ酸メチルエポキシダーゼによってエポキシ化され、次にJH酸メチルトランスフェラーゼによってメチル化されます^{[ 44 ]。}ほとんどの目では、ファルネソ酸はファレンソ酸メチルトランスフェラーゼによってメチル化され、次にP450依存性メチルトランスフェラーゼによってエポキシ化されます。^{[ 44 ]}

Nouzovaら（2015）による最近の論文では、アラタ体によるJH産生を阻害するペプチドであるアラトスタチンCが、ネッタイシマカのミトコンドリアからのクエン酸の輸送を阻害することが示されている。これはJH生合成の非常に論理的な制御メカニズムである。^{[ 45 ]}

• 昆虫成長調節剤
• ネオテニー

• Wigglesworth, VB. (1964) 昆虫の成長と生殖におけるホルモン調節。Adv. Insect Physiol. 2: 247-336
• ウィグルスワース、VB. (1939) 昆虫生理学の原理。ケンブリッジ大学出版局。ケンブリッジ。
• BergerとDubrovsky（2005）ショウジョウバエの発生過程における幼若ホルモンの分子作用と相互作用。ビタミンとホルモン。73:172-215