Loading article…
 | |
 | |
| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ミルドロネート、ミルドロナート |
| その他の名前 | THP、MET-8 ミルドロナートまたはクアテリン |
| ATCコード |
|
| 法的地位 | |
| 法的地位 |
|
| 識別子 | |
| |
| CAS番号 |
|
| パブケム CID |
|
| ケムスパイダー |
|
| ユニ |
|
| ケッグ |
|
| チェビ |
|
| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
|
| ECHA 情報カード | 100.110.108 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 146.190 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
|
| 水への溶解度 | >40 mg/mL mg/mL (20 °C) |
| |
| |
メルドニウム（INN、商品名ミルドロネートなど）は、1970年にソ連ラトビア有機合成研究所のイヴァルス・カルヴィンシュによって開発された限定市場医薬品で、現在はラトビアの製薬会社グリンデクスといくつかのジェネリック医薬品メーカーによって製造されています。主に東ヨーロッパ諸国で抗虚血薬として流通しています。 [ 1]
2016年1月1日以降、メルドニウムは世界アンチ・ドーピング機構（WADA）のアスリートによる使用が禁止されている物質のリストに掲載されている。[2]メルドニウムは代謝調節剤として使用することができ、一部のホルモンが体内の酵素反応を加速または減速する方法を変える。しかし、運動能力向上剤としての使用については議論がある。禁止される前にメルドニウムを使用していたアスリートがいること、最も有名なのはマリア・シャラポワである。[3]それにもかかわらず、多くのアスリートがこの薬物に関連して正式に資格停止または失格となっている。
研究
生化学
エネルギー供給を継続的に保証するため、細胞のエネルギー産生ミトコンドリアは、グルコースとともに相当量の脂肪を酸化します。カルニチンは長鎖脂肪酸を細胞の細胞質からミトコンドリアに輸送するため、脂肪酸の酸化（ベータ酸化として知られる）に不可欠です。カルニチンは主に食事から吸収されますが、生合成によって生成することもできます。カルニチンを生成するために、リジン残基はトリメチルリジンにメチル化されます。トリメチルリジンとその中間体を最終生成物のカルニチンに変換する際には、4 つの酵素が関与しています。これら 4 つの酵素の最後の 1 つは、ブチロベタインをカルニチンに水酸化するガンマブチロベタインジオキシゲナーゼ（GBB）です。
メルドニウムの主な心臓保護効果は、GBBの阻害によって媒介されます。その後、カルニチンの生合成を阻害することで、脂肪酸の輸送が減少し、エネルギーを生成するための虚血組織での脂肪酸β酸化の細胞毒性中間産物の蓄積が防止され、この酸素消費プロセスがブロックされます。[4] [5]メルドニウムによる治療は、酸素が制限されている条件下で、心筋エネルギー代謝を脂肪酸酸化からより好ましいグルコースの酸化、つまり解糖にシフトさせる可能性があります。
脂肪酸代謝において、細胞質内の長鎖脂肪酸は負に帯電しているため、ミトコンドリア膜を通過できません。長鎖脂肪酸がミトコンドリアに移動するプロセスは、カルニチン シャトルと呼ばれます。長鎖脂肪酸は、まず補酵素 Aとのエステル化によって活性化され、脂肪酸-CoA複合体が生成され、これがミトコンドリアの外部境界を通過できるようになります。次に、CoA はカルニチンと交換され (酵素カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ Iを介して)、脂肪酸-カルニチン複合体が生成されます。次に、この複合体は、カルニチン-アシルカルニチン トランスロカーゼと呼ばれる輸送タンパク質によってミトコンドリア内膜を通過して輸送されます。中に入ると、カルニチンは遊離し (酵素カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ IIによって触媒される)、再びプロセスが実行されるべく外に輸送されます。パルミトイルカルニチンなどのアシルカルニチンは、カルニチン シャトルの中間生成物として生成されます。
ミトコンドリア自体では、メルドニウムはカルニチンシャトルタンパク質SLC22A5を競合的に阻害します。これにより、ミトコンドリア内の長鎖脂肪酸の輸送と代謝が減少します（この負荷はペルオキシソームにさらに移行します）。最終的な効果は、脂肪酸酸化によるミトコンドリア損傷のリスクの減少と、インスリン抵抗性の発生に関与しているアシルカルニチンの生成の減少です。[6] [7]
薬理学
メルドニウムの作用機序は、おそらくγ-ブチロベタイン水酸化酵素などのカルニチン生合成経路の酵素を阻害することによって、脂肪酸酸化阻害剤として作用することです。[8]初期の報告では、メルドニウムはγ-ブチロベタインの非競合的かつ非水酸化可能な類似体であると示唆されていましたが、[9]さらなる研究で、メルドニウムはγ-ブチロベタインジオキシゲナーゼの基質であることが判明しました。[10] [11] [12] X線結晶構造解析およびin vitro生化学的研究では、メルドニウムがγ-ブチロベタイン水酸化酵素の基質ポケットに結合し、代替基質として作用し、したがって競合阻害剤となることが示唆されています。[13]通常、この酵素は、基質であるγ-ブチロベタインおよび2-オキソグルタル酸に作用して、さらなる基質酸素の存在下で、L-カルニチン、コハク酸、および二酸化炭素を生成します。この代替基質の存在下では、反応によりマロン酸セミアルデヒド、ホルムアルデヒド（ヒストン脱メチル化酵素の作用に類似）、ジメチルアミン、および（1-メチルイミダゾリジン-4-イル）酢酸が生成され、「N-脱メチル化と酸化転位が組み合わさって生じた追加の炭素-炭素結合を持つ予期しない生成物であり、おそらく異常なラジカル機構によるもの」である。[13] [12]この異常な機構はスティーブンス型の転位を伴う可能性が高いと考えられている。[11]
メルドニウムのγ-ブチロベタイン水酸化酵素阻害は、 62マイクロモルの最大阻害濃度の半分（IC 50）を示し、他の研究者はこれを「強力」と表現しています。[14]メルドニウムは、非ペプチド基質模倣物として作用する阻害剤の一例です。[15]
化学
メルドニウムの化学名は3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウムイル)プロピオネートである。[16] [17]これはγ-ブチロベタインの構造類似体であり、 γ-ブチロベタインのC-4メチレンがアミノ基に置き換えられている。γ-ブチロベタインはカルニチンの生合成の前駆体である。[18] [より良い情報源が必要] [19]
メルドニウムは白色の結晶性粉末で、融点は87℃（189℉）である。[20]
社会と文化
ドーピング
メルドニウムは、アスリートがパフォーマンス向上の目的で使用している証拠があるため、2016年1月1日付けで世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の禁止薬物リストに加えられた。 [2] [21]メルドニウムは2015年のWADAの監視対象薬物リストに載っていた。[22] [23]スポーツ界のアスリートによるメルドニウムの使用率の高さは、2015年バクーヨーロッパ競技大会の検査結果によって実証された。バクー競技大会当時、13人のメダリストまたは競技優勝者がメルドニウムを使用していた。競技大会中、21競技のうち15競技に出場したアスリートからメルドニウムの使用が検出された。メルドニウムを服用していたアスリートのほとんどは、ドーピング検査用紙に申告すべきだったが申告せず、アンチ・ドーピング機関に使用情報を隠していた。検査を受けた662人のアスリートのうち、メルドニウムの個人使用を申告したのはわずか23人（3.5%）だった。しかし、大会中および競技前に分析された選手の尿サンプル762個のうち66個（8.7%）からメルドニウムの陽性反応が出た。[24]
WADAは、インスリンと同様に、この薬を代謝調節薬として分類している。[25]代謝調節薬は、WADAの禁止物質リストによるとS4物質に分類されている。これらの物質は、一部のホルモンが体内のさまざまな酵素反応を加速または減速する方法を変更する能力がある。このようにして、これらの調節薬は、女性に必要なテストステロンからエストロゲンへの体内の変換を阻害することができる。[26] 2016年4月13日、WADAは、2016年3月1日より前に行われた検査では、メルドニウムを1ミリリットルあたり1マイクログラム未満に許可する更新ガイドラインを発行したと報じられた。 [27]同機関は、「予備検査では、薬が体から排出されるまでに数週間から数ヶ月かかる可能性があることが示された」と述べた。
影響を受けるアスリート
2016年3月7日、元世界ランキング1位の女子テニス選手マリア・シャラポワは、オーストラリアで薬物検査を受けたところメルドニウムが検出されたため不合格となったと発表した。彼女は、様々な健康上の問題で10年間この薬物を服用していたが、禁止されていたことには気付いていなかったと述べた。[28] [29] 2016年6月8日、彼女は国際テニス連盟（ITF）から2年間のテニス選手資格停止処分を受けたが、スポーツ仲裁裁判所は控訴し、処分を15か月に短縮した。[30] [31] [32]同年3月7日、ロシアのアイスダンス選手エカテリーナ・ボブロワも2016年ヨーロッパフィギュアスケート選手権でメルドニウムの陽性反応が出たことを発表した。ボブロワは、メルドニウムが禁止薬物リストに追加されたことは知っていたし、禁止薬物を含む製品を避けるよう注意していたため、検査結果にはショックを受けたと述べた。[33] 2016年5月、ロシアのプロボクサー、アレクサンダー・ポベトキン（元世界ボクシング協会（WBA）ヘビー級チャンピオン2回）がメルドニウムの陽性反応を示した。これは世界ボクシング評議会（WBC）ヘビー級チャンピオン、デオンテイ・ワイルダーとの義務的タイトルマッチのわずか1週間前に発覚した。その結果、ロシアで開催される予定だった試合はWBCによって無期限に延期された。[34]
メルドニウムの使用で暫定的に禁止されている他の選手には、UFCフライ級のリリヤ・シャキロワ、エチオピアとスウェーデンの中距離走者アベバ・アレガウィ、[35]エチオピアの長距離走者エンデショー・ネゲッセ、[36]ロシアの自転車選手エドゥアルド・ボルガノフ[37]、ウクライナのバイアスロン選手が含まれる。オルガ・アブラモワ[38]とアルテム・ティシチェンコ。[39]
ロシアアイスホッケー連盟は、 2016年IIHF世界U18選手権に出場するロシア男子18歳以下アイスホッケー代表チームを、当初の登録選手がメルドニウムの陽性反応を示したことを受けて、17歳以下チームに変更した。[40]
2016年1月1日にメルドニウムの使用が禁止されてから比較的短期間で、170人以上のアスリートによる検査不合格が判明したが、そのほとんどは東欧諸国の選手だった。[41]初期のケースの多くは、アスリートが2015年に使用を中止したと主張したため取り下げられた。 [41]陽性反応を示した著名なアスリートは以下の通り: [42]
さらに、ジョージアのレスラー5人[75]とドイツのレスラー1人が薬物検査で陽性反応を示したと報じられたが、それ以上の名前は公表されなかった。[76] 2016年3月25日、国際サンボ連盟は、傘下のレスラー4人（ロシアから2人、その他の国から2人）が薬物検査で陽性反応を示したことを確認した。[77]
討論
2015年12月にDrug Testing and Analysis誌に掲載された研究では、メルドニウムは「アスリートの持久力の向上、運動後のリハビリの改善、ストレスからの保護、中枢神経系（CNS）機能の活性化の強化を示す」と主張した。[78]しかし、研究自体はこの主張を裏付ける証拠を提示しておらず、代わりにメルドニウムを確実に識別するための2つのアプローチの説明に焦点を当てている。
製造元のグリンデックスは声明で、アスリートに対するメルドニウムの使用を禁止すべきではないと考えていると述べた。同社は、この薬は主にカルニチンの特定の副産物によって引き起こされる細胞への損傷を軽減することによって作用すると述べた。メルドニウムは「虚血細胞の死を防ぐために使用され、正常細胞のパフォーマンスを向上させるものではありません」と声明は述べている。「メルドニウムは運動能力を向上させることはできませんが、虚血の場合の組織損傷を防ぐことができます」、つまり体の一部への血流が不足している状態です。[79]
この薬は1970年代半ばにラトビアSSR科学アカデミーの有機合成研究所でイヴァルス・カルヴィンシュによって発明された。[80] [81] [82]カルヴィンシュは、WADAはドーピングにこの薬が使用できるという科学的証拠を提示していないとして、この禁止措置を批判した。彼によると、メルドニウムは運動能力をまったく向上させず、むしろ高強度の運動中に酸素不足によって引き起こされる心臓と筋肉の損傷を防ぐためにアスリートが使用するものである。彼は、アスリートが自分の健康に気を配ることを認めないことは彼らの人権侵害であり、この決定は東欧のアスリートを競技から排除し、彼の薬を医薬品市場から排除することが目的であると主張した。[83] [84]ラトビアスポーツ医学センターの元アンチ・ドーピング部門長、リエネ・コズロフスカ氏は、メルドニウムは高用量では危険であり、真の健康状態を治療するために医師の監督下でのみ使用すべきだと述べ、この禁止はアスリートの権利を侵害しているという主張を否定した。彼女はまた、 2015年後半にロシア反ドーピング機関が資格停止処分を受けたため、ロシアのアスリートたちはこの薬物が禁止されていることについて十分な警告を受けていなかったのではないかと推測した。[85]
フォーブス誌は、ミネソタ州ロチェスターのメイヨー・クリニックで麻酔学教授マイケル・ジョイナーが「運動能力を高めると考えられている多くの化合物について証拠が不足しています。その使用には一種の都市伝説的な要素があり、明らかにそれほど効果的であるという証拠はあまりありません。この物質（メルドニウム）がカフェインやクレアチン（サプリメントとして摂取すると筋肉量を増やすと考えられている天然物質）よりも効果が高いとしたら、私は驚きます」と語ったと報じた。 [86]米国を拠点とするリハビリテーション医学を専門とする医師でジャーナリストでもあるフォード・ヴォックスは「運動能力を高めるための使用に関する科学的裏付けはあまりありません」と報告した。 [87]
長年のアンチ・ドーピング専門家であり、禁止物質統制グループ（BSCG）の科学ディレクターであるドン・キャットリン氏は、「メルドニウムがパフォーマンスを向上させるという証拠は実際にはゼロだ」と語った。[88]
承認ステータス
メルドニウムは米国ではFDAの承認を受けていないが、ラトビア、ロシア、ウクライナ、ジョージア、カザフスタン、アゼルバイジャン、ベラルーシ、ウズベキスタン、モルドバ、リトアニア、アルバニア、キルギスタンでは登録され処方されている。[78] [89]
経済
メルドニウムは、ラトビアの製薬会社グリンデクス社によって製造されており、東ヨーロッパ13か国に拠点を置いている[90]。[91] [92]同社はメルドニウムを主力製品の一つと位置づけている。[93] 2013年の売上高は6500万ユーロであった。[82]
参照
参考文献
- ^ 「Grindeks: メルドニウムはスポーツにおける禁止物質リストに含まれるべきではないと我々は考えている」Grindeks。2016年3月9日。2016年3月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年3月9日閲覧。
- ^ ab 「禁止リスト」。世界アンチ・ドーピング機構。2013年11月14日。2017年7月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年3月9日閲覧。
- ^ 「シャラポワ選手が使用した禁止薬物メルドニウムについて」ニューヨーク・タイムズ。AP通信。2016年3月8日。 2016年3月8日閲覧。
- ^ Sjakste N, Gutcaits A, Kalvinsh I (2004). 「ミルドロネート：神経学的適応症に対する抗虚血薬」CNS Drug Reviews . 11 (2): 151–168. doi :10.1111/j.1527-3458.2005.tb00267.x. PMC 6741751 . PMID 16007237.
- ^ Dambrova M、Makrecka-Kuka M、Vilskersts R、Makarova E、Kuka J、Liepinsh E (2016 年 11 月)。「メルドニウムの薬理学的効果: 心臓代謝活性の生化学的メカニズムとバイオマーカー」。薬理学的研究。113 (Pt B): 771–780。doi :10.1016/ j.phrs.2016.01.019。PMID 26850121 。
- ^ Schooneman MG、Vaz FM、Houten SM、Soeters MR（2013年1月）。「アシルカルニチン：インスリン抵抗性を反映するか、それとも引き起こすか？」糖尿病。62（1）：1–8。doi ： 10.2337 /db12-0466。PMC 3526046。PMID 23258903 。
- ^ Lippi G, Mattiuzzi C (2017年3月). 「スポーツにおける代謝調節薬メルドニウムの誤用」.スポーツと健康科学ジャーナル. 6 (1): 49–51. doi :10.1016/j.jshs.2016.06.008. PMC 6188923. PMID 30356593 .
- ^ Vaz FM、 Wanders RJ (2002 年 2 月) 。「哺乳類におけるカルニチン生合成」。The Biochemical Journal。361 ( Pt 3): 417–429。doi : 10.1042/bj3610417。PMC 1222323。PMID 11802770。
- ^ Galland S, Le Borgne F, Guyonnet D, Clouet P, Demarquoy J (1998 年 1 月). 「ラット肝臓ガンマブチロベタインヒドロキシラーゼの精製と特性評価」.分子細胞生化学. 178 (1–2): 163–168. doi :10.1023/A:1006849713407. PMID 9546596. S2CID 23339575.
- ^ PDB : 3O2G
- ^ ab Henry L、Leung IK、Claridge TD、Schofield CJ (2012 年 8 月)。「γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼはスティーブンス型転位を触媒する」。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters。22 ( 15): 4975–4978。doi :10.1016/j.bmcl.2012.06.024。PMID 22765904 。
- ^ ab Spaniol M、Brooks H、Auer L、Zimmermann A、Solioz M、Stieger B、Krähenbühl S (2001 年 3 月)。「カルニチン欠乏症の動物モデルの開発と特性評価」。European Journal of Biochemistry . 268 (6): 1876–1887. doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02065.x . PMID 11248709。
- ^ ab Leung IK, Krojer TJ, Kochan GT, Henry L, von Delft F, Claridge TD, et al. (2010年12月). 「γ-ブチロベタインヒドロキシラーゼの構造と機構に関する研究」.化学と生物学. 17 (12): 1316–1324. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.09.016 . PMID 21168767.
- ^ Tars K, Rumnieks J, Zeltins A, Kazaks A, Kotelovica S, Leonciks A, et al. (2010年8月). 「ヒトγ-ブチロベタインヒドロキシラーゼの結晶構造」.生化学および生物物理学的研究通信. 398 (4): 634–639. doi :10.1016/j.bbrc.2010.06.121. PMID 20599753.
- ^ Rose NR、McDonough MA、King ON、Kawamura A、Schofield CJ ( 2011 年 8 月)。「2-オキソグルタル酸依存性酸素分解酵素の阻害」。Chemical Society Reviews。40 (8): 4364–4397。doi :10.1039/c0cs00203h。PMID 21390379 。
- ^ Pubchem. 「Mildronate」. nih.gov . 2016年3月9日閲覧。
- ^ Simkhovich BZ、Shutenko ZV、Meirena DV、Khagi KB、Mezapuķe RJ、Molodchina TN、他 (1988 年 1 月)。「3-(2,2,2-トリメチルヒドラジニウム)プロピオネート (THP) - 心臓保護作用を持つ新規ガンマブチロベタイン水酸化酵素阻害剤」。生化学薬理学。37 (2): 195–202。doi :10.1016/0006-2952(88)90717-4。PMID 3342076 。
- ^ Fraenkel G, Friedman S (1957). 「カルニチン」.ビタミンとホルモン. 15 : 73–118. doi :10.1016/s0083-6729(08)60508-7. ISBN 9780127098159. PMID 13530702。
- ^ Paul HS、Sekas G、Adibi SA (1992 年2 月)。「肝臓ペルオキシソームにおけるカルニチン生合成。γ-ブチロベタイン水酸化酵素活性の実証」。European Journal of Biochemistry。203 (3): 599–605。doi : 10.1111 /j.1432-1033.1992.tb16589.x。PMID 1735445 。
- ^ メルドニウム | C6H14N2O2. ChemSpider. 2016年5月28日閲覧。
- ^ 「2016年禁止リスト、主な変更点の概要および注釈」（PDF）。世界アンチ・ドーピング機構。2015年9月16日。
- ^ 「WADAが禁止薬物リストを更新」 。USA Today。AP通信。2015年9月30日。 2016年3月7日閲覧。
- ^ 「WADA 2015 モニタリング プログラム」(PDF) . wada-ama.org . WADA. 2016 年 1 月 1 日。
- ^ 「2015年バクーヨーロッパ競技大会の選手によるメルドニウムの使用」 bmj.com。2016年3月8日。 2016年3月8日閲覧。
- ^ 「禁止リスト」（PDF）。世界アンチ・ドーピング機構。2016年1月。S4:5.3 。 2016年3月11日閲覧。
- ^ 「S4ホルモンと代謝調節剤」。アンチドーピング・スイス。2014年9月25日時点のオリジナルよりアーカイブ。
- ^ Reevell P (2016年4月13日). 「WADA、メルドニウム陽性反応を示したアスリートに門戸を開く」ニューヨーク・タイムズ。
- ^ ab 「マリア・シャラポワ、薬物検査で不合格だったことを認め、暫定的に出場停止処分」CNN、2016年3月7日。
- ^ ab 「シャラポワ薬物スキャンダル：メルドニウムとは何か」NewsComAu 2016年3月7日。 2016年3月9日閲覧。
- ^ 「マリア・シャラポワ、全豪オープンで薬物検査に失敗」BBC、2016年3月8日。
- ^ 「プレスリリース：マリア・シャラポワに関するテニス・アンチ・ドーピング・プログラムの声明」国際テニス連盟。2016年3月7日。 2016年3月15日閲覧。
- ^ 「マリア・シャラポワ、薬物検査で不合格となり2年間の出場停止処分を受けるが、控訴予定」BBC、2016年6月8日。
- ^ 「ロシアのトップアイスダンサー、ボブロワ選手がドーピング検査で不合格 ― 報道」The Big Story 2016年3月7日。2016年3月7日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2016年3月7日閲覧。
- ^ Rafael D (2016年5月16日). 「ワイルダー対ポベトキン戦、薬物検査で不合格となり試合中止」ESPN.com.
- ^ ab "Preparatet som kan fälla Aregawi".スポーツ。ダーゲンス・ニュヘテル（スウェーデン語）。 2016 年 2 月 29 日。
- ^ ab バトラー、ニック (2016年3月2日). 「エチオピアの東京マラソン優勝者ネゲセ選手、メルドニウムの薬物検査で不合格と報道」insidethegames .
- ^ ロジャース、ニール（2016年2月6日）。「12か月で2度目の陽性反応でカチューシャは最大45日間の欠場の可能性あり」cyclingtips.com。
- ^ ab 「ウクライナのバイアスロン選手アブラモワ、ドーピング事件で出場停止」。insidethegames。2016年2月10日。
- ^ ab 「ティシチェンコ、2016年にドーピング検査で不合格となった2人目のウクライナのバイアスロン選手に指名」insidethegames . 2016年2月27日。
- ^ 「ロシア、薬物スキャンダルでジュニアホッケーチーム全員を解雇」Yahoo! 2016年4月13日。
- ^ abc Ellingworth J (2018年2月19日). 「Q&A: ロシアのオリンピックドーピング事件の薬物メルドニウム」AP通信2018年2月19日閲覧。
- ^ Cambers S (2016年3月10日). 「なぜマリア・シャラポワはメルドニウムを服用していたのか？彼女の弁護士が回答」theguardian.com . ロンドン.
- ^ abc 「ISU声明」ISU 。 2016年8月2日閲覧。
- ^ FINAコミュニケーション部門（2016年7月15日）。「ユリア・エフィモワ（ロシア）に関する声明」。
- ^ クレイグ・ロード（2016年3月21日）。「ユリア・エフィモワ、2016年にメルドニウム陽性反応が2件出たにもかかわらずロシアに「無実だ」と告げる」SwimVortex。
- ^ abc TASS: スポーツ – RUSADA、メルドニウム摂取による7選手の失格処分を取り消す決定。Tass.ru (2016年4月19日)。2016年5月13日閲覧。
- ^ “Два российских борца попались на мельдонии”. 2016 年 3 月 21 日。
- ^ “Хванаха с допинг най-добрата ни спортистка !”.トップススポーツ.bg。 2016 年 3 月 27 日。2016 年4 月 1 日に取得。
- ^ 「パベル・クリコフはマリア・シャラポワ事件でメルドニウム陽性者30人目」[パベル・クリコフはマリア・シャラポワ事件でメルドニウム陽性者30人目]。Neveitalia.it (イタリア語)。2016年4月1日。 2016年5月13日閲覧。
- ^ “Белорусский тяжелоатлет Андрей Рыбаков попался на мельдонии” [メルドニウムで捕らえられたベラルーシの重量挙げ選手アンドレイ・リバコフ]. Sport.ru (ロシア語)。 2016 年 4 月 1 日。2016 年5 月 13 日に取得。
- ^ "Гимнаст, сменивлай Украину на Россию, попался на употреблении мельдония – Новости спорта – Николай Куксенков был лидером сборной России по спортивной гимнастике" [ウクライナに代わってロシアに代わった体操選手がメルドニウムを使用して逮捕された]。СЕГОДНЯ。スポーツ.segodnya.ua 。2016 年5 月 13 日に取得。
- ^ Призер ЧМ румынская бегунья Лаврик сдала положительный допинг-тест на мельдоний | Легкая атлетика | Р-Спорт. Все главные новости спорта. Rスポーツ.ru。 2016 年 5 月 13 日に取得。
- ^ abc Quatre judokas russes positifs au meldonium. ICI.Radio-Canada.ca (2016年4月4日). 2016年5月13日閲覧。
- ^ 欧州チャンピオンのイゴール・ミハルキンが禁止薬物メルドニウムの服用を認める。ワールドボクシングニュース（2016年4月11日）。2016年5月13日閲覧。
- ^ “Dopingtatte Ruth Kasirye は års utestengelse まで続きます。”. 2017 年 6 月 12 日。
- ^ エヴァ・トファルヴィ・デス・ドーピングとメルドニウム・ユーバーフュールト |バイアスロン。 Sport1.de. 2016 年 5 月 13 日に取得。
- ^ Украинская легкоатлетка Анастасия Мохнюк попалась на допинге – Новости спорта – Семиборка принимала препарат назначению врача и считает себя невиновной | милдронат по назначению врача и считает себя невиновной СЕГОДНЯ。 Sport.segodnya.ua (2016 年 4 月 14 日)。 2016 年 5 月 13 日に取得。
- ^ 「UFCのイスラム・マカチェフに関する声明」UFC.com 2018年9月14日。
- ^ メルドニウムの懸念が高まる中、14人の選手のドーピングによる出場停止処分が解除される | スポーツ。ガーディアン。2016年5月13日閲覧。
- ^ ab LFF nenustatė žaidėjų kaltėl アンチドーピング taisyklių pažeidimo. Futbolas.lt (2016 年 4 月 19 日)。 2016 年 5 月 13 日に取得。
- ^ abc 「ウクライナから 3 つのオリンピックライセンスが剥奪 – リオ 2016 年オリンピック – 私たちのレスラーがドーピングで逮捕された」 [У Украины отобрали три олимпийские лицензии – ОИ Рио 2016 – Нази борцы Попались на употреблении допинга]。Sport.segodnya.ua (ロシア語)。 2016 年 5 月 13 日のオリジナルからアーカイブ。2016 年5 月 13 日に取得。
- ^ Rothenberg B (2016年9月20日). 「Varvara Lepchenko Is Cleared in Meldonium Inquiry」. The New York Times . 2017年4月27日閲覧。
- ^ ab 「ジュニア選手3名のドーピング検査陽性により、ロシアハンドボール連盟に対してEHFの手続き」。ハンドボール・プラネット。2017年9月13日。 2017年11月18日閲覧。
- ^ 「マックス・ホルト、メルドニウム陽性反応」flovolleyball.tv。2016年7月14日。
- ^ 「カナダ人レスラー、ロシア選手が使用する人気薬物の陽性反応で4年間の出場停止処分を受ける」vice.com。2016年8月30日。 2017年11月18日閲覧。
- ^ 「UFCのダニエル・オミエランチュク選手がメルドニウム陽性反応、暫定出場停止処分は受けず」mmafighting.com、2016年7月1日。
- ^ Крузельницкий дисквалифицирован на четыре года
- ^ バリー・S（2020年4月30日）。「カーローのサッカー選手、アイルランドのスポーツ界で初めてメルドニウムを検出」アイリッシュ・エグザミナー。
- ^ O'Riordan I (2020年5月1日). 「レイ・ウォーカーのドーピング事件は答えよりも多くの疑問を提起する」アイリッシュ・タイムズ。
- ^ 「ウクライナのセンケビッチ選手、4年間の出場停止処分」国際カヌー連盟2020年8月8日。
- ^ “Айбол Абикен узнал срок дисквалификации за допинг”. sports.kz/ (ロシア語)。スポーツKZ。 2022 年 6 月 22 日。2022 年6 月 22 日に取得。
- ^ “Steeplechase metros meldonium” (障害物競走メダリスト、メルドニウム違反で出場停止) ESPN.com 2022年9月12日2022年9月13日閲覧。
- ^ LLC、CrossFit。「CrossFitアスリートが薬物違反で制裁を受ける」。games.crossfit.com 。 2023年11月2日閲覧。
- ^ 「モーソンに3年間の出場停止処分」V8 Sleuth、2024年9月25日。
- ^ 「セイス・ルチャドーレス・ジョージアノス・ダン・ポジティボ・ポル・メルドニウム」（スペイン語）。エル・ディアス2015 年 2 月 15 日。2016 年3 月 20 日に取得。
- ^ 「ドイツ人レスラーがメルドニウム陽性反応」nzherald.co.nz。2016年3月17日。 2016年3月20日閲覧。
- ^ 「ロシアのサンボレスラー2人が禁止薬物メルドニウムの陽性反応を示したと幹部が報道」TASS 2016年3月25日。
- ^ ab Görgens C, Guddat S, Dib J, Geyer H, Schänzer W, Thevis M (2015). 「プロスポーツにおけるミルドロネート（メルドニウム） - 親水性相互作用液体クロマトグラフィー - 高解像度/高精度質量分析法を使用したドーピング管理尿サンプルのモニタリング」。薬物検査と分析。7 (11–12): 973–979。doi : 10.1002 /dta.1788。PMC 5066279。PMID 25847280。
- ^ Reevell P (2016年3月9日). 「メルドニウム禁止がロシアのアスリートに大打撃」ニューヨーク・タイムズ. 2016年3月9日閲覧。
- ^ 「Scientific Board」. osi.lv . 2016年3月9日閲覧。
- ^ 「Ivars Kalvins: 天然化合物に基づく幅広い医薬品、新世代の医薬品の先駆け」。欧州発明家賞。生涯功労賞の候補者。欧州特許庁。 2016年3月9日閲覧。
- ^ ab Niiler E.「メルドニウムの奇妙な歴史」。Wired 。 2016年3月9日閲覧。
- ^ “Изобретатель мельдония назвал две причины резения WADA” [メルドニウムの発明者はWADA決定の2つの理由を挙げた]。Vesti.ru (ロシア語)。ロシア。2016 年3 月 9 日に取得。
- ^ クリスティーナ・H (2016 年 3 月 8 日)。 「Mildronāta radītājs Ivars Kalviņš: meldonija pielīdzināšana dopingam ir cilvēktiesību pārkāpums」（ラトビア語）。デルフィ。2016 年3 月 10 日に取得。
- ^ 「Antidopinga eksperte: Mildronāts iekļauts aizliegto vielu sarakstā」（ラトビア語）。ディエナ。 2016 年 3 月 8 日。2016 年3 月 10 日に取得。
- ^ リタ・ルービン。「シャラポワ選手が服用した禁止薬物は、パフォーマンス向上の証拠がほとんどないにもかかわらず、広く使用されていることが研究で判明」フォーブス。 2016年3月9日閲覧。
- ^ Ford Vox. 「シャラポワの出場停止：ドーピング機関の不公平な「ゴッチャ」ゲーム？」CNN 。 2016年3月14日閲覧。
- ^ 「専門家はメルドニウムがパフォーマンスを向上させるという証拠はほとんどないと述べている」USA Today 。 2016年4月8日閲覧。
- ^ 「シャラポワ選手が服用した禁止薬物は、パフォーマンス向上の証拠がほとんどないにもかかわらず、広く使用されていることが研究で判明」Forbes。
- ^ 「支店および代表事務所」Grindeks。2016年3月10日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年3月9日閲覧。
- ^ 「AS "Grindeks" ir vadošais zāļu ražotājs Baltijas valstīs」 (ラトビア語)。グリンデクス。2016 年3 月 9 日に取得。
- ^ Niiler, Eric (2016年3月9日). 「シャラポワの禁止薬物の最初の使用者は？ソビエトのスーパー兵士」Wired . 2016年3月9日閲覧。
- ^ 「Mildronate」. Grindeks. 2016年3月9日. 2016年3月12日時点のオリジナルよりアーカイブ。