T記憶幹細胞

T記憶幹細胞 （T _{SCM ）は、}記憶T細胞とエフェクターT細胞のサブポピュレーションの多様性を完全に再構築し、自己複製によって自身のプールを維持する能力を持つ、長寿命の記憶T細胞の一種です。2009年にマウスで初めて記述され^{[ 1 ]、}その後ヒトでも記述されました^{[ 2 ]。}自己複製能力が高く、癌や感染症の状況下でも持続できることから、免疫学と医学の様相を一変させた細胞タイプです。発生学的には、T _SCMはナイーブ T 細胞 (Tn) とセントラル メモリー T 細胞 (Tcm) の中間サブセットであり、CD45RA+、CD45RO-、高レベルのCD27、CD28、IL-7Rα (CD127)、CD62L、CCケモカイン受容体7 ( CCR7 ) などのナイーブ T 細胞マーカーと、 CD95、CD122 (IL-2Rβ)、CXCR3、LFA-1などのメモリー T 細胞マーカーの両方を発現します。^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}これらの細胞は循環 T 細胞のごく一部、約 2〜3% を占めます。^{[ 3 ]}ナイーブ T 細胞と同様に、T _SCM細胞は脾臓や骨髄よりもリンパ節に多く存在しますが、ナイーブ T 細胞とは対照的に、T _SCM細胞はクローン的に増殖します。記憶T細胞と同様に、T _SCMは抗原再曝露に応答して急速に増殖し、炎症性サイトカイン（IFN-γ、IL-2、TNF-α ）を分泌することができるが、Tcm細胞と比較して増殖能が高く、恒常性ターンオーバーもIL-7とIL-15に依存している。[ ^{[ 4 ]} ]

造血幹細胞移植（HSCT）を受けた患者におけるT _SCMダイナミクスの縦断的研究では、ドナー由来のT _SCM細胞がHSCT直後に高度に濃縮され、Tnから直接分化し、TnおよびT _SCM細胞（ただし、セントラルメモリーT細胞やエフェクターT細胞ではない）がT SCM細胞を含むメモリーT細胞サブセットの不均一性全体を再構成できることが示されています。^{[ 6 ]} _{T SCM}細胞とTn細胞の関連性を反映する差次的発現遺伝子のトランスクリプトーム解析と併せて_、これらのデータは、ヒトT細胞分化の既存の階層モデル：ナイーブT細胞（Tn）→エフェクターT細胞（Teff）→エフェクターメモリーT細胞→セントラルメモリーT細胞（Tcm）/とは大きく異なっていました。

一次抗原曝露と排除の後、抗原特異的 T _{SCM は}記憶 T 細胞の中で優先的に生存し、ヒトの生涯を通じて長期間安定して持続する。^{[ 7 ]}多項目フローサイトメトリーとTCRシーケンス解析により、抗原によってプライミングされたナイーブ T 細胞の 30% 以上が直接 T _SCM細胞に分化することが示された。^{[ 3 ]}_{現在の観察結果から、T SCM}は生体内で長期記憶を維持する上で重要な役割を果たす集団であると示唆できる。 ^{[ 4 ]}黄熱病ワクチン接種を受けた患者コホートにおける T 細胞の長期研究では、黄熱病抗原に特異的なワクチン誘導 CD8+ T _{SCM細胞が 25 年間安定して維持され、}体外で自己複製が可能であり、ナイーブ T 細胞に最も近い表面マーカーとmRNAプロファイルが保持されていることが明らかになった。^{[ 8 ]} HSCTを受けた白血病患者を対象とした別の縦断研究では、遺伝子改変T _SCMは注入後14年まで検出できることが報告されている。^{[ 9 ]}安定同位体標識、数理モデル、ワクチン接種を受けた個人の横断的データ、テロメア長分析を含む生理的条件下でのT _SCM動態の複雑な分析により、寿命とターンオーバー率が異なる少なくとも2つの異なるT _SCMサブポピュレーションが存在することが明らかになった。1) 平均半減期が5か月の短命なもの、2) 自己複製能が高く、半減期が約9年の長命なもので、抗原に対する記憶応答の長期維持(8～15年)と一致する。^{[ 4 ]}

T _SCMとTmのTCRβレパートリーの解析により、T _SCMはTmと比較してTCRβの多様性が高く、T _SCMのTCR配列は抗原経験があり、その構成はナイーブT細胞のものとは異なっていることが明らかになった。また、1型糖尿病患者では、TmよりもT _SCMに自己反応性クローンタイプが豊富に存在しており、T _SCMが自己反応性T細胞のプールとして機能している可能性が示唆された。^{[ 10 ]}

ウイルス、細菌、寄生虫によって引き起こされるヒトの急性および慢性感染症に関する多くの研究で、病原体特異的な T _{SCM細胞が同定されている。T SCM}の存在は、エフェクター T 細胞が疲弊し、回復する必要がある持続感染の制御に不可欠である可能性がある。これは、慢性ウイルス ( HIV-1 ) および寄生虫 (トリパノソーマ) 感染症の重症度と循環 T _SCM細胞の頻度との間に負の相関関係があるという証拠によって裏付けられている。^{[ 3 ]}

T _SCMは、高い増殖能力、長寿命、生存率の向上、およびTcmやTemと比較してin vivoでのより強力な抗腫瘍効果により、がんの免疫細胞療法において有望なアプローチと考えられています。マウス黒色腫モデルにおける養子細胞療法の研究では、注入されたT細胞の分化状態と腫瘍退縮の強さとの間に、T _SCM > T _CM > T _EMの順で有意な線形相関があることが明らかになりました。T _SCMの注入は、腫瘍増殖のより持続的な減少をもたらし、治療を受けたマウスの全体的な生存率の有意な増加と相関していました。ヒトとマウスに関する以前の研究でも、分化度の低いT細胞は、分化度の高いT細胞と比較して、細胞移植後に増殖能力と持続能力が高いことが示されています。ヒトでは、注入されたT細胞の持続能力は、養子細胞療法への反応と正の相関関係があります。^{[ 5 ] [ 11 ]}

_{しかしながら、T SCM}細胞の臨床応用は、末梢血中のT SCM細胞が少ないこと、および臨床製造のためにT _SCMを体外で生成および維持するための統一されたプロトコルが現在存在しないことから阻害されている。現在有効な戦略の一つとして、IL-7とIL-15の組み合わせがあり、これはナイーブ細胞前駆体から腫瘍指向性T _SCM細胞を生成するために成功裏に使用されており、得られた細胞は自然発生T _SCM細胞の遺伝子シグネチャーを持ち、他のT細胞サブセットと比較して増殖能力が向上している。この戦略は、移植後または他の免疫不全患者におけるウイルス感染の予防または治療のための養子細胞療法用のウイルス特異的T _SCM細胞を生成するのに特に適している可能性がある。腫瘍反応性T _{SCM細胞の効率的な生成を促進する別の戦略は、IL-7、} IL-21 、およびWnt-βシグナル伝達のアゴニストであるTWS119の存在下でナイーブ様T細胞を活性化することに基づいている。このようにして生成されたCAR修飾T _{SCM細胞は、表現型、機能、およびトランスクリプトームにおいて、自然発生的なT SCM}細胞と同等であることがわかっています。さらに、高い予備呼吸能力と低い解糖代謝（酸化的リン酸化の優位性）など、長寿命記憶T細胞に特有の代謝特性を有しています。このようなCAR修飾T細胞は、必要な腫瘍抗原に対して効率的に方向転換することができ、持続的な抗腫瘍応答を生成することが示されています。^{[ 3 ]}

固形腫瘍の治療における T 細胞療法の応用における最も困難な課題の 1 つは、腫瘍抗原への繰り返し曝露と、サイトカインや細胞表面受容体を介して抑制シグナルを送る免疫抑制性の腫瘍微小環境によって生じる CD8+ T 細胞の疲弊の問題です。疲弊した T 細胞は、PD-1、CTLA-4、LAG3、Tim-3、CD244/2B4、CD160、TIGIT などの抑制分子を大量に発現していることが特徴です。TCR 刺激に反応せず、IFN-γ や TNF-α などの抗腫瘍サイトカインを分泌する能力が低下しています。^{[ 12 ]}転写レベルでは、最近の研究により、T 細胞の疲弊に重要な役割を果たす転写因子として、TCF-1、T-bet、Eomes、PRDM1、NFAT、NR4A、IRF4、BATF が挙げられています。 T細胞疲弊の現在の分化モデルによれば、T細胞は「疲弊」を獲得するにつれて段階的に「幹細胞性」を失っていく。したがって、T細胞疲弊を回避し、疲弊したT細胞を「活性化」させるアプローチは、がん免疫療法の有効性を大幅に向上させる可能性がある。^{[ 5 ]}

近年の研究により、T _SCM細胞を含む初期記憶 T 細胞を表す TCF-1+ T 細胞が、がん免疫療法における T 細胞の持続性と有効性に重要な役割を果たしていることが明らかになった。ヒトの腎臓、前立腺、膀胱腫瘍における腫瘍浸潤抗原提示細胞(APC) 集団のフローサイトメトリー分析により、樹状細胞 (マクロファージではない) の存在と腫瘍内のTCF1 ^{+幹細胞様 CD8+ T 細胞の数との間に有意な相関関係があることが明らかになった。 [ 13 ]}その後の免疫蛍光染色により、TCF1 ⁺幹細胞様 T 細胞は MHC II+ 細胞が高密度に存在する領域にのみ存在することが示された。対照的に、最終的に疲弊した CD8+ T 細胞の TCF1- 集団は、APC が密集した領域への偏りなく組織全体に分布していた。腫瘍組織の大きな切片の拡大分析により、腫瘍には APC が密集した領域が多数存在し、TCF-1+ 幹細胞様 CD8 細胞がそこに優先的に存在することが確認された。これらのデータは、APCが高度に濃縮された領域が、最終分化したT細胞を生み出し、抗腫瘍免疫応答を維持する幹細胞様CD8+ T細胞の腫瘍内ニッチとして機能することを示唆している。さらに、腎臓がん患者26人の腫瘍組織の広範囲の免疫蛍光分析により、疾患が制御されている患者では、TCF1 ^{+ CD8 T細胞が存在するMHC-II高密度領域が有意に多く、患者をさらに層別化すると、そのような領域のMHC-II +}細胞密度が低い患者では、無増悪生存期間が有意に低下することが示された。ステージIII腎臓がん患者（手術後に約50%が進行）を対象とした集中的な研究では、進行した患者では免疫ニッチが10倍以上少ないことが明らかになった。^{[ 13 ]}

腫瘍の種類や治療法によって多少の違いはあるものの、ほとんどの研究は、抗PD1療法などのチェックポイント阻害療法に反応する患者の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）には、非反応者のTILと比較して、TCF1+初期記憶T細胞が多く、疲弊表現型のT細胞が少ないという点で一致している。大腸がんの前臨床モデルで行われた研究では、PD-1阻害により、転写調節因子TCF-1によって維持されるナイーブ様から記憶前駆細胞様サブセットへのシフトが誘導されることが示されている。慢性リンパ性白血病におけるCAR-T細胞療法の有効性も、初期記憶T細胞の数とT細胞の疲弊に依存することが報告されている。^{[ 12 ]}