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内核膜タンパク質 （INMタンパク質）は、核膜の内膜に埋め込まれているか、またはそれと関連している膜タンパク質です。約60種類のINMタンパク質がありますが、そのほとんどは構造と機能に関して十分に特徴付けられていません。[2]特徴がよくわかっている数少ないINMタンパク質には、ラミンB受容体（LBR）、ラミナ関連ポリペプチド1（LAP1）、ラミナ関連ポリペプチド2（LAP2）、エメリン、 MAN1が あります。
共通の構造的特徴
異なるサイズと構造を持つ核膜タンパク質がいくつか同定されている。[3]これらは核質 ドメインと脂溶性ドメインに関していくつかの構造的特徴を共有していると提案されている。一部のINMタンパク質は共通のタンパク質ドメイン構造を含むため、既知のタンパク質ドメインファミリーに分類できる。これらには、LEM、SUN、およびKASHドメインファミリーが含まれる。LEMドメインファミリーのメンバーは、クロマチン組織化に関与している[要出典] 。SUNドメインとKASHドメインは、 LINC複合体を介して細胞骨格と核骨格をリンクする役割を果たしている。[4]
関数
核膜にあるラミンとクロマチンは、INMに埋め込まれたタンパク質の助けを借りて組織化されます。[5] INMタンパク質は、核膜孔複合体（NPC）の組織化にも役立ちます。タンパク質mPom121はINMを標的とし、NPCの形成に必要です。[3]エメリン、LAP2β、MAN1などのLEMドメインを含むタンパク質は、いくつかの役割を果たしているようです。これらは、自己統合障壁因子（BAF）と相互作用します。[6]また、特定のゲノム領域を核周辺につなぎとめることと、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）3と相互作用することで、遺伝子発現を抑制するのに役立ちます。 [7]
合成と転座
内核膜に関連するタンパク質はいくつかある。その大半は核ラミナとも関連している可能性が高い。いくつかは核ラミナと直接相互作用し、いくつかは足場タンパク質を介して関連する。[3]すべてのINMタンパク質は、N末端が核質に面し、さまざまなキナーゼの標的となるように配置されている。[8]これらは、細胞質、細胞質ER、または外核膜の3つの場所のいずれかで合成される。すべてINMに局在する必要がある。[4]外核膜は小胞体と連続しているため、内核膜タンパク質が粗面小胞体上で翻訳され、核孔を通した横方向の拡散によって核内に移動する可能性がある。[3]このモデルでは、タンパク質はERから内核膜に自由に拡散し、そこで核ラミナまたはクロマチンとの関連により固定化される。[9]核局在シグナルだけではタンパク質をINMに標的化するには不十分であり、LBRのN末端ドメインは、そのサイズが22kDaから約70kDaに増加した場合、核腔に移行できないことから、この見解が裏付けられています。[10]現在の見解では、細胞質で合成されたINMタンパク質は、核膜孔複合体（NPC）を介してINMに輸送されると考えられています。[4]
細胞分化における潜在的な役割
内核膜に埋め込まれたクロマチン結合/修飾タンパク質が、新しく分化した細胞のアイデンティティを決定する上で中心的な役割を果たす可能性が提案されています。このようなタンパク質の核質ドメインは、クロマチンと相互作用して足場を作り、3 次元内で染色体の構造を制限します。このような内核膜タンパク質 (INM) は、結合したクロマチンの動きを制限するか、クロマチンリモデリングタンパク質をリクルートするか、または固有の酵素活性によって機能します。INM とクロマチンの相互作用により、一部のクロマチンセグメントが他のセグメントよりも核質にさらされるようになります。
核膜の形成後に INM: クロマチン相互作用が確立されると、可溶性核タンパク質が露出した染色体セグメントに結合する可能性があります。このようなタンパク質には、クロマチンの 3 次元構造を変更する働きをするメチラーゼやアセチラーゼなどのヒストンを修飾する酵素や、DNA の巻き戻し/ループ化や RNAP ホロ酵素のリクルートに関与するヘリカーゼ、ジャイレース、転写因子などの DNA 結合タンパク質が含まれます。これにより、一部の遺伝子の転写が促進され、他の遺伝子の転写が抑制または防止されます。したがって、核足場は、特定の細胞内で発現できる遺伝子とできない遺伝子に制限を設け、細胞のアイデンティティの基礎として機能する可能性があります。
すべての調節タンパク質などが合成され、足場が確立されると、細胞は独自の特定の発現プロファイルを獲得します。これにより、細胞は特定の機能に特徴的な細胞特異的酵素と受容体を合成できます。核足場は、特定の細胞タイプに対して比較的永続的であると予測されますが、リガンド結合、細胞間接触、またはその他のメカニズムによるシグナル伝達経路の誘導により、発現プロファイルが一時的にシフトする可能性があります。このようなシグナルがINMまたはクロマチン修飾酵素をコードする遺伝子の発現を変化させると、異なる細胞タイプへの分化を誘導できます。したがって、核足場理論では、娘細胞が親細胞と同じINMの補完を含む場合に対称細胞分裂が発生すると予測されています。逆に、非対称細胞分裂では、親細胞と娘細胞のINMプロファイルが異なることが予想されます。
近縁の細胞 (CD4+ TH1 および TH2 ヘルパー T 細胞など) の INM プロファイルは、遠縁の細胞 (T 細胞および B 細胞など) よりも類似していることが予想されます。INM の相補性の程度は、近縁性の程度にほぼ比例することが予想されます (たとえば、TH1 ヘルパー T 細胞に対する相補性の % は、TH2 > CD8+ > B 細胞 > 赤血球 > 心筋細胞となります)。非常に近縁の細胞の中には類似の INM を持つものもありますが、細胞外シグナルに反応するなどの一時的な発現の変化によって、クロマチン修飾酵素、転写調節因子、またはその他の調節タンパク質の転写速度が変化することで、発現プロファイルのより永続的な変化につながる可能性があります。
例
- エメリン
- ラミナ関連ポリペプチド 1および2 (LAP1、LAP2)
- ラミンB受容体（LBR）
- マン1
- ヌリム
- Dpy19L1からL4 [11]
翻訳後修飾
INMタンパク質の翻訳後修飾は、その機能調節において重要な役割を果たしている。例えば、ラミンB受容体、ラミナ関連ポリペプチド1、ラミナ関連ポリペプチド2は、異なるタンパク質キナーゼの標的である。[8] アルギニンおよびセリン残基のリン酸化は、 LBRとLBR複合体の他のサブユニットとの相互作用を制御し、クロマチンとの相互作用を調節することが提案されている。[12]
病気
ラミノパシー
ラミンとそれに関連する内核膜タンパク質が関与するさまざまな疾患は、総称してラミノパチーと呼ばれます。[13] INMタンパク質エメリンをコードする遺伝子EDMの変異は、 X連鎖性エメリー・ドレイファス筋ジストロフィーの原因である可能性があります。[2]ラミンの変異は常染色体優性型のエメリー・ドレイファス筋ジストロフィーを引き起こし、ラミンとエメリンは相互作用することが知られているため、筋肉疾患はこれらのタンパク質のいずれかの機能不全によって引き起こされる核膜の構造的欠陥によって引き起こされるという仮説が立てられています。[1]ラミンB受容体をコードする遺伝子LBRの変異は、ペルガー・ヒュエ異常を引き起こします。[14]
癌
腫瘍細胞は異常な核構造を示すことが多く、病理学者はこれを診断に利用しています。核膜の変化は核の機能的変化に対応するため、核の形態学的変化が発癌に関与している可能性があります。核内膜タンパク質の調節機能は、この可能性を強く示唆しています。[15]
参照
参考文献
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