カーンズ・セイア症候群

Kearns–Sayre症候群（KSS）、眼頭体筋疾患、またはラギッドレッド線維を伴う眼頭体筋神経筋疾患は、20歳未満で発症する典型的なミトコンドリアミオパチーです。KSSは、慢性進行性外眼筋麻痺（CPEOと略される）のより重篤な症候群型であり、CPEOは、まぶたの動きを制御する筋肉（眼瞼挙筋、眼輪筋）と眼球（外眼筋）の孤立性障害を特徴とする症候群です。これにより、それぞれ眼瞼下垂と眼筋麻痺が生じます。KSSは、既に述べたCPEOに加えて、両眼の色素性網膜症と心伝導異常を併せ持ちます。その他の症状としては、小脳性運動失調、近位筋力低下、難聴、糖尿病、成長ホルモン欠乏症、副甲状腺機能低下症、その他の内分泌障害などが挙げられる。^{[ 1 ]}これらの疾患では、筋障害は片側から始まる場合もあるが、必ず両側性障害へと進行し、経過は進行性である。本稿では、より重篤で全身に影響を及ぼす病型に特化して論じる。

KSSは、ミトコンドリアDNAの再編成、典型的には1.1～10kbの大きな欠失によって引き起こされ、酸化的リン酸化とATP産生を阻害し、特に脳や筋肉などのエネルギーを多く必要とする組織を含むいくつかの組織の機能不全につながります。^{[ 2 ]} 2024年には、マズヤル・ヤズダニ（オスロ大学病院）によって、ROSの過剰産生、タンパク質合成の阻害、ミエリン空胞化、脱髄、オートファジー、アポトーシス、脂質ラフトとオリゴデンドロサイトの関与など、細胞および分子レベルでの新しいメカニズムが初めて議論されました。^{[ 2 ]}

KSSの患者は、初期症状が典型的なCPEOの患者と類似している。発症は10代から20代である。

この病気の最初の症状は、片側性の眼瞼下垂、つまりまぶたを開けるのが困難になることで、徐々に両側性の眼瞼下垂へと進行します。眼瞼下垂が悪化するにつれて、患者はまぶたが視界を遮らないように、首を伸ばして顎を上げるようになります。眼瞼下垂が徐々に進行するにつれて、眼球運動も制限され、周辺視野にある物を見るために、頭を左右または上下に動かすことが多くなります。

ミトコンドリア網膜症

KearnsとSayreは、眼底検査で「色素変性」、夜間視力異常、組織学的類似点、そして網膜色素変性症との臨床的相違を呈する患者について記述した^{[ 3 ]。}その後、KSSの網膜表現型は、網膜色素変性症、非定型網膜色素変性症、網膜色素変性症、塩コショウ状網膜症、および色素性網膜症として記述された。しかし、臨床的特徴付けは必ずしも包括的ではなかったため、「ミトコンドリア網膜症」という用語が最も正確であり、RPの診断は不正確であった可能性がある^{[ 4 ]} 。KSSの患者は、眼底自家蛍光画像で顆粒状パターンに対応する、眼底後部に広範囲にわたる顆粒状色素変性を示す。光干渉断層計（OCT）における関連変化には、主に楕円体および指状突起帯レベルでの反射率の変化、および楕円体帯と網膜色素上皮間の距離の増加が含まれます。^{[ 4 ]} KSS患者では夜盲症が見られることがあります。視力低下は通常軽度で、患者の40～50%にしか発生しません。^{[ 5 ]}

KSSは、ミトコンドリアDNA （mtDNA）の欠失によって引き起こされる、特定の医学的徴候と症状の組み合わせです。mtDNAは母親の卵子からのみ伝達されます。^{[ 11 ]}ミトコンドリアDNAは、長さ16,569塩基対の単一の環状染色体にある37個の遺伝子 で構成されています。これらのうち、13個の遺伝子は電子伝達系（略称「ETC」）のタンパク質をコードし、22個はトランスファーRNA （tRNA）をコードし、2個はリボソームRNA （rRNA）を形成する大小のサブユニットをコードしています。ミトコンドリアのETCに関与する13個のタンパク質は、酸化的リン酸化に必要です。これらのタンパク質の変異は、ミトコンドリアによるエネルギー産生の障害を引き起こします。この細胞エネルギー不足は、脳、骨格筋、心筋、感覚器官、腎臓など、好気性代謝に大きく依存する組織で最も顕著に現れる。これは、ミトコンドリア病の発症に関わる要因の一つである。

ミトコンドリア病の発症には、変異の大きさや位置以外にも様々な要因が関わっています。ミトコンドリアは、妊娠中や生涯を通じて、細胞分裂のたびに複製されます。ミトコンドリア病の変異は、これらの疾患では妊娠初期に最も多く発生するため、変異した系統のミトコンドリアのみが欠陥を持ちます。この結果、機能不全のミトコンドリアが各細胞内、および体のさまざまな組織間で不均一に分布します。これが、 KSSを含むミトコンドリア病の特徴であるヘテロプラスミーという用語の説明となります。変異したmtDNAの各細胞、組織、および臓器における分布は、変異がいつどこで発生するかに依存します。^{[ 12 ]} これは、mtDNAに同一の変異を持つ2人の患者が、まったく異なる表現型、ひいては異なる症候群を示す可能性がある理由を説明できるかもしれません。1992年にFischel-Ghodsianらによって発表された論文では、全く異なる2つの疾患を呈する2人の患者において、mtDNAに同じ4,977 bpの欠失が認められた。1人の患者は典型的なKSSを呈していたが、もう1人の患者はピアソン骨髄膵臓症候群として知られる全く異なる疾患を呈していた。^{[ 13 ]} さらに問題を複雑にしているのは、ピアソン症候群が後年KSSに進行することが示されている場合があることである。^{[ 14 ]}

最近の研究では、mtDNAの重複も表現型を決定する上で重要な役割を果たしている可能性があると結論付けられています。mtDNAの重複はKSSとピアソン症候群のすべての症例に特徴的であるようですが、CPEOには見られません。^{[ 14 ] [ 15 ]}

KSSにおけるmtDNAの欠失は、サイズ（1.3～8kb）だけでなく、ミトコンドリアゲノム内の位置も様々である。最も一般的な欠失は4.9kbで、ゲノム上の位置8469から位置13147に及ぶ。この欠失は、KSS患者の約3分の1に存在する。^{[ 16 ]}呼吸鎖複合体とエネルギー代謝の変化はミトコンドリアDNA再編成の主な結果であるが、2024年の論文では、ROSの過剰産生、タンパク質合成の阻害、ミエリン空胞化、脱髄、オートファジー、アポトーシス、脂質ラフトとオリゴデンドロサイトの関与など、追加のメカニズムが初めて議論された。^{[ 2 ]}

神経眼科医は通常、KSSの診断と管理に関与します。臨床検査所見に基づいて、KSSが疑われます。眼筋麻痺が特定の脳神経麻痺（動眼神経麻痺、第4脳神経麻痺、第6脳神経麻痺）と一致しない患者では、筋疾患の疑いが高まります。初期段階では、より一般的な病態を除外するために画像検査が行われることがよくあります。診断は筋生検で確認でき、mtDNA変異のPCR検査で補完されることがあります。 ^{[ 17 ]}

現在、KSSに対する根治的治療法はありません。稀な疾患であるため、治療の有効性を裏付けるデータが非常に少ない症例報告しかありません。いくつかの有望な発見が報告されており、さらなる研究によって新しい治療法の発見につながる可能性があります。サテライト細胞は筋線維の再生を担っています。KSS患者から培養したサテライト細胞では、変異型mtDNAはまれであるか、検出されないことが指摘されています。Shoubridgeら（1997）は、筋再生を促進することで野生型mtDNAを筋組織に回復させることができるかどうかという疑問を投げかけました。前述の研究では、元の生検部位で再生筋線維を採取したところ、野生型mtDNAに対してほぼホモプラスミーであることがわかりました。^{[ 12 ]} 将来、筋細胞の再生とサテライト細胞の増殖を促進する技術によって、KSS患者の機能状態が大幅に改善される可能性があります。

ある研究では、血清中のコエンザイムQ10_濃度が低下したKSS患者について報告している。60～120mg のコエンザイムQ10_{を3ヶ月間投与したところ、}乳酸値とピルビン酸値が正常化し、以前に診断された第1度房室ブロックが改善し、眼球運動も改善した。^{[ 19 ]}

CPEOを発症したすべての患者にはスクリーニング心電図検査が推奨されます。KSSでは、無症状の患者であっても、重大な伝導障害が発生した後にはペースメーカーの植込みが推奨されます。 ^{[ 20 ]}

内分泌疾患のスクリーニングは、血清グルコース値、甲状腺機能検査、カルシウムおよびマグネシウム値、血清電解質値の測定を含めて実施する必要があります。高アルドステロン症はKSS患者の3%に見られます。^{[ 21 ]}

2022年12月、研究者らはピアソン症候群またはカーンズ・セイア症候群に罹患した5人の患者を対象とした研究で、わずかな結果が報告された。 ^{[ 22 ] [ 23 ]}

CPEO、両側性色素性網膜症、および心臓伝導異常の三徴候は、1958年にトーマス・P・カーンズ医師（1922～2011年）とジョージ・ポメロイ・セイア医師（1911～1992年）による2人の患者の症例報告で初めて記載されました。^{[ 24 ]} 2番目の症例は、1960年にイェーガーと共著者によって、13歳の少年のこれらの症状を報告して発表されました。^{[ 25 ]} CPEO患者が突然死亡した以前の症例は、心臓不整脈によるものとして記録されている場合もありました。他の症例では、網膜の特異な色素沈着が指摘されていましたが、これらの出版物のいずれも、これら3つの病理が遺伝性症候群として同時に発生することを記録していませんでした。^{[ 26 ]} カーンズは1965年に、この三徴候を持つ9つの無関係な症例を記述した決定的な症例を発表しました。^{[ 26 ]} 1988年に、KSSと筋肉ミトコンドリアDNA（略称mtDNA）の大規模な欠失との最初の関連性が発見されました。 ^{[ 27 ] [ 28 ]} この発見以来、ミトコンドリアDNAの多数の欠失がKSSの発症と関連付けられています。^{[ 27 ] [ 29 ] [ 30 ]}

• NINDSにおけるカーンズ・セイア症候群
• 米国国立衛生研究所（NIH）希少疾患局におけるカーンズ・セイア症候群