Loading article…
| ＩＫＺＦ２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IKZF2、ANF1A2、HELIOS、ZNF1A2、ZNFN1A2、IKAROS ファミリージンクフィンガー 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606234; MGI : 1342541;ホモロジーン: 22659;ジーンカード：IKZF2; OMA :IKZF2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ジンクフィンガータンパク質ヘリオスは、ヒトではIKZF2遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6] [7]このタンパク質は、転写因子のイカロスファミリーのメンバーである。[8]
この遺伝子は、ジンクフィンガータンパク質のIkarosファミリーのメンバーをコードしています。この転写因子ファミリーは、Ikaros ( Ikzf1 )、Helios ( Ikzf2 )、Aiolos ( Ikzf3 )、Eos ( Ikzf4 )、およびPegasus ( Ikzf5 )の5つのメンバーで構成されています。Ikarosファミリーのメンバーは造血の発達に関与しており、 Ikarosはすべての造血細胞で発現していますが、一部のメンバーは他のメンバーよりも大きな関与をしています。 [8]このタンパク質は、他のIkarosファミリーのメンバーとホモまたはヘテロ二量体を形成します。この遺伝子には、異なるアイソフォーム をコードする複数の転写バリアントが見つかっていますが、一部のバリアントの生物学的関連性は決定されていません。[7]
これらの因子が欠損または変化した場合、リンパ球は発育不全に陥ります。イカロスファミリーのメンバーは互いに相互作用することができるため、1つの転写因子が欠損しても、他の転写因子がそれを補う可能性があります。このため、各転写因子の正確な機能を評価することは非常に困難です。[9]
構造
イカロスファミリーのメンバーは、 N末端に4つの ジンクフィンガードメインを持つことが特徴ですが、ペガサスには3つしかありません。これらはDNA結合とDNA-タンパク質相互作用の安定化に重要なドメインです。また、他のタンパク質との相互作用や他のファミリーメンバーとのヘテロ二量体またはホモ二量体形成の場として機能するC末端 ジンクフィンガードメインも持っています。 [9]
関数
転写因子として
HeliosはTregにおけるIL-2発現を抑制すると言われている。この機能はIkaros転写因子ファミリーの別のメンバーであるEosでも確認されており、それらの重複した機能を示している。HeliosはFoxp3と相互作用してIL2発現を低下させる。それらは複合体を形成し、IL2遺伝子座に結合して抑制的なエピジェネティック修飾、すなわちヒストンH3アセチル化の減少を引き起こす。[10] Heliosの喪失は、 IL2プロモーターへのFoxp3の結合を減少させ、IL-2抑制を緩和する。[9]
ヘリオスはIL-2の正のフィードバックループの一部であるとも言われています。IL -2Rα - STAT5経路にプラスの影響を与えます。 [11] [12] IL-2はヘリオスの発現を維持します。IL -2はヘリオスの発現にプラスの影響を与える唯一の因子ではないと思われます。[11]
腫瘍抑制剤として
ヘリオスは腫瘍抑制因子としても機能すると言われている。ヘリオスのこのような役割は、成人T細胞悪性腫瘍において、4つのN末端 ジンクフィンガーのうち3つを欠くこのタンパク質の優性負性アイソフォームが発見されたときに観察された。確かに、このヘリオスアイソフォームの強制発現は、マウスモデルにおいてT細胞リンパ腫の発症をもたらした。しかし、 B細胞における野生型ヘリオスの異所発現もまたリンパ腫を引き起こす。これは、ヘリオスが自然に発現する細胞においてのみ腫瘍抑制因子として作用し、他の細胞で発現するとむしろ腫瘍形成性となることを示唆している。[8]
ヘリオス欠損TregはIFN-γとTNF-αを産生する能力があるため、抗腫瘍反応に有用であると思われる。このようなTreg細胞は抑制機能を維持せずに腫瘍に浸潤し、その後IFN-γとTNF-αを産生して腫瘍の成長を遅らせるのに役立つ可能性がある。さらに、腫瘍ではTreg細胞の抑制表現型の喪失が観察されたが、脾臓Tregでは見られなかったため、潜在的に大きな臨床的意義がある可能性がある。これらの知見に基づくと、ヘリオスは抗腫瘍療法の強力なツールと考えられる。しかし、そのような結論を出すには時期尚早であり、データは有望に見えても、この分野ではさらなる研究を行う必要がある。[11]
免疫細胞では
ヘリオスは多くの成熟Tリンパ球集団で発現しているが、最もよく知られているのはT制御細胞（Treg）集団での発現である。[9]
トレグ
Treg細胞は、他の免疫細胞のエフェクター機能を抑制できるT細胞の集団です。[13] Treg細胞は、胸腺由来Treg細胞（tTreg）と末梢誘導Treg細胞（pTreg）の2つの主なサブセットに分けられます。TTregは、自己抗原を認識するTリンパ球から胸腺で発生する細胞のサブセットです。一方、pTregは、もともとCD4 + Foxp3-細胞から末梢で誘導され、その後抑制機能を獲得したリンパ球です。両方のTreg細胞サブセットはFoxp3 +です。[8]
Helios は、マウスとヒトのTreg 細胞の 70～80 % でのみ発現しています。Helios がすべてのTregで発現しているわけではないという事実は、過去には、Helios は実際には pTreg ではなく tTreg (胸腺から発生する Treg) でのみ見られるという観察によって説明されていました。この考えは、初期のFoxp3+ 胸腺細胞でのみ Helios の発現が発見されたことや、最初の数日間で末梢のTregで Helios の発現が見つからなかったという実験データによって裏付けられました。さらに、 in vitro で誘導 Treg (iTreg) を生成する実験では、細胞で Helios の発現は見つかりませんでした。そのため、Helios は tTreg マーカーと考えられていました。[8]
最近、HeliosをtTregs特異的マーカーとする考えは議論を呼んでいる。現在の研究では、iTregsでもHelios転写因子を発現できることが示されている。したがって、HeliosがtTregsのマーカーとして使用できるかどうかは不明である。[8] [13]
現在のデータは、HeliosがtTregとpTregを区別するための特異的マーカーではなく、Tregの安定性のマーカーであることを示唆している。 [11]
ヘリオスは胸腺におけるT細胞の初期発達には必須ではないが、その後のTreg抑制機能には重要であることが発見された。この結論は、マウスモデルにおいてT細胞におけるヘリオスの喪失がT細胞発達および免疫システムの恒常性に何ら影響を与えなかったことから導かれた。しかし、その後の人生においてTreg機能の欠陥に起因する自己免疫の発症を伴い、免疫調節に欠陥が生じた。[11]
Heliosを欠くTregはFoxp3の発現が低く、 STAT5の活性化も低い。Helios欠損Tregは、通常この細胞型では産生されないエフェクターサイトカイン、インターロイキン17（IL-17）、インターフェロンガンマ（IFN-γ）、腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）も産生すると思われる。[10]したがって、これはHeliosがTreg細胞のアイデンティティとサイトカインプロファイルの安定性に重要であることを示唆している。これまでのところ、HeliosがTregの安定性を維持するメカニズムや、TregにおけるHelios自身の発現について十分な知識が得られていないことを言及しておくことは重要である。したがって、これらの発見の背後にあるメカニズムを解明する必要がある。[11]
他の免疫細胞では
CD4+ Tregに加えて、HeliosはマウスNK細胞でも発現しています。この免疫細胞サブセットでは、Heliosは発達の初期段階で発現し、その後ダウンレギュレーションされます。[8]
ヘリオスはCD8+ 制御性T細胞にも発現しており、 CD4+ 制御性T細胞と同様に抑制機能を維持している。[12]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000030419 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000025997 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Hahm K, Cobb BS, McCarty AS, Brown KE, Klug CA, Lee R, et al. (1998年3月). 「Helios、T細胞限定のIkarosファミリーメンバーで、セントロメアヘテロクロマチンでIkarosと定量的に結合します」。Genes & Development . 12 (6): 782–796. doi :10.1101/gad.12.6.782. PMC 316626. PMID 9512513 .
- ^ Kelley CM、Ikeda T、Koipally J、Avitahl N、Wu L 、 Georgopoulos K、Morgan BA (1998 年 4 月)。「Helios、最初期造血前駆細胞で発現する Ikaros の新しい二量体化パートナー」。Current Biology。8 ( 9 ): 508–515。Bibcode :1998CBio....8..508K。doi : 10.1016 /S0960-9822(98) 70202-7。PMID 9560339。
- ^ ab 「Entrez Gene: IKZF2 IKAROS ファミリー ジンクフィンガー 2 (Helios)」。
- ^ abcdefg Thornton AM、 Shevach EM （2019年11月）。「ヘリオス：まだ雲の向こう側」。 免疫学。158 （3）：161–170。doi ：10.1111/imm.13115。PMC 6797934。PMID 31517385。
- ^ abcd Read KA、Jones DM、Freud AG、Oestreich KJ（2021年3月）。「リンパ球の発達と機能におけるIkaros転写因子の確立された役割と新たな役割」。免疫学レビュー。300（1）：82–99。doi ：10.1111/imr.12936。PMC 8015388。PMID 33331000。
- ^ ab Powell MD、Read KA、Sreekumar BK、Oestreich KJ (2019-06-06)。「Ikaros Zinc Finger Transcription Factors: Regulators of Cytokine Signaling Pathways and CD4+ T Helper Cell Differentiation」。Frontiers in Immunology 。10 : 1299。doi : 10.3389 / fimmu.2019.01299。PMC 6563078。PMID 31244845。
- ^ abcdef Chougnet C, Hildeman D (2016年8月). 「Tregの安定性と機能を制御するHelios」. Translational Cancer Research . 5 (Suppl 2): S338–S341. doi : 10.21037/tcr.2016.07.37 . PMC 6333417. PMID 30656143 .
- ^ ab Nakagawa H, Wang L, Cantor H, Kim HJ (2018-01-01). Alt F (ed.). CD8制御性T細胞の生物学に関する新たな知見。免疫学の進歩。第140巻。学術出版。pp . 1–20。doi :10.1016/ bs.ai.2018.09.001。ISBN 978-0-12-815186-0. PMID 30366517。
- ^ ab Mohr A, Malhotra R, Mayer G, Gorochov G, Miyara M (2018). 「ヒトFOXP3+ T制御細胞の異質性」.臨床・トランスレーショナル免疫学. 7 (1): e1005. doi :10.1002/cti2.1005. PMC 5822410. PMID 29484183 .
さらに読む
- Rebollo A、 Schmitt C (2003年6 月)。「Ikaros、Aiolos、Helios: 転写調節因子とリンパ系悪性腫瘍」。免疫学および細胞生物学。81 (3): 171–175。doi :10.1046/j.1440-1711.2003.01159.x。PMID 12752680。S2CID 43733744 。
- Sridharan R、Smale ST (2007 年 10 月)。「未熟胸腺細胞における Ikaros と Helios の 両方と NuRD 複合体の主な相互作用」。The Journal of Biological Chemistry。282 ( 41): 30227–30238。doi : 10.1074/ jbc.M702541200。PMID 17681952。
- 田林 孝文、石丸 文、高田 正之、片岡 郁、中瀬 健、小塚 哲也、谷本 正 (2007 年 2 月)。「T 細胞悪性腫瘍患者で過剰発現する Helios のショートアイソフォームの特性」。Cancer Science。98 ( 2 ) : 182–188。doi :10.1111/ j.1349-7006.2006.00372.x。PMC 11159431。PMID 17297655。S2CID 9787574。
- Sun L、Kerawalla H、Wu X、Lehnert MS 、 Uckun FM (2002 年 4 月)。「ヒト白血病細胞におけるユニークなヘリオスアイソフォームの発現」。白血病とリンパ腫。43 (4 ) : 841–849。doi : 10.1080 /10428190290016980。PMID 12153174。S2CID 8170745。
- Durand C、Kerfourn F、Charlemagne J、Fellah JS (2002 年 6 月)。「メキシコ産アホロートルにおけるイカロス科のヘリオス遺伝子の同定と発現: リンパ球前駆細胞の胚起源への影響」。European Journal of Immunology。32 ( 6): 1748–1752。doi : 10.1002/1521-4141(200206)32:6<1748::AID-IMMU1748>3.0.CO;2- B。PMID 12115658 。
- 中瀬 和人、石丸 文也、藤井 和也、田林 哲也、小塚 哲也、瀬崎 直也、他(2002 年 4 月)。 「T細胞急性リンパ芽球性白血病患者におけるヘリオスの新規の短いアイソフォームの過剰発現」。実験的血液学。30 (4): 313–317。土井：10.1016/S0301-472X(01)00796-2。PMID 11937265。
- Perdomo J、Holmes M、Chong B 、 Crossley M (2000 年 12 月)。「Eos と pegasus、異なる DNA 結合活性 を持つ Ikaros ファミリータンパク質の 2 つのメンバー」。The Journal of Biological Chemistry。275 ( 49): 38347–38354。doi : 10.1074/ jbc.M005457200。PMID 10978333。
- Hosokawa Y, Maeda Y, Seto M (1999 年 10 月)。「ヒト Helios、Ikaros 関連ジンクフィンガー DNA 結合タンパク質: cDNA クローニングと組織発現パターン」。免疫遺伝 学。50 ( 1–2 ): 106–108。doi :10.1007/s002510050696。PMID 10541817。S2CID 39219337。
外部リンク
- IKZF2+タンパク質、+ヒト、米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)
この記事には、パブリック ドメインである米国国立医学図書館のテキストが組み込まれています。