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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | GHRL、グレリン、グレリン、グレリンおよびオベスタチンプレプロペプチド、MTLRP | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：605353; MGI : 1930008;ホモロジーン: 9487;ジーンカード：GHRL; OMA :GHRL - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グレリン（/ ˈ ɡ r ɛ l ɪ n /、またはレノモレリン、INN）は、主に消化管、特に胃の腸内分泌細胞によって生成されるホルモンであり、[5] [6]食欲を増進させることから「空腹ホルモン」と呼ばれることもあります。 [6]グレリンの血中濃度は、空腹時の食事前に最も高くなり、食後は低濃度に戻ります。[6] [7]グレリンは、胃の運動性を高め、胃酸の分泌を刺激することで、食物摂取の準備を助ける可能性があります。[6 ]
グレリンは、食欲を刺激する神経ペプチドYニューロンを含む、下垂体前葉と視床下部 弓状核の細胞を活性化します。[6] [ 9]グレリンは、特定の受容体である成長ホルモン分泌促進因子受容体1A（GHSR -1A）を持つ脳構造を刺激します。[6] [11]グレリンはまた、報酬認知、[12]学習と記憶、睡眠覚醒周期、味覚、報酬行動、およびグルコース代謝の調節にも関与しています。[6] [13] [14]
歴史と名前
グレリンは、グレリン受容体（成長ホルモン分泌促進因子1A型受容体またはGHS-Rと呼ばれる）が1999年に決定された後に発見されました。[6]このホルモンの名前は、成長ホルモン放出ペプチドとしての役割に基づいており、インド・ヨーロッパ祖語の「成長する」を意味する語根gʰre-に関連しています。[ 6 ]
遺伝子、転写産物、構造
GHRL遺伝子は4つのエクソンを持つmRNAを生成する。5つの産物が生じる。最初のものは117アミノ酸のプレプログレリンである。これはプロモチリンと相同であり、両方ともモチリンファミリーのメンバーである。これが切断されてプログレリンが生成され、これが切断されて非アシル化28アミノ酸の グレリンとアシル化C-グレリンが生成される。オベスタチンはC-グレリンから切断されたものと推定される。[15]
グレリンは、翻訳後にカプリル酸（オクタン酸）が酵素グレリンO-アシルトランスフェラーゼ（GOAT）によって3位のセリンに結合してプロテオリピドを形成する場合にのみ活性化します。これは、胃と膵臓のグレリン細胞の細胞膜にあります。[16]非オクタノイル化型はデアシルグレリンです。これはGHS-R受容体を活性化しませんが、心臓、[17]抗グレリン、[18]食欲増進、[19]肝臓のブドウ糖産出の抑制などの他の効果があります。[20]オクタノイル以外の側鎖も観察されており、これらもグレリン受容体を刺激することができます。[21] 特に、デカノイルグレリンはマウスの循環グレリンのかなりの部分を構成することが判明していますが、2011年現在、ヒトでの存在は確認されていません。[22]
グレリン細胞
別名
グレリン細胞は、A様細胞（膵臓）、X細胞（機能不明）、X/A様細胞（ラット）、イプシロン細胞（膵臓）、P/Dサブ1細胞（ヒト）、Gr細胞（グレリン細胞の略）としても知られています。[23]
位置
グレリン細胞は主に胃[24]と十二指腸に存在しますが、小腸、肺、膵島[25]、生殖腺、副腎皮質、胎盤、腎臓にも存在します。また、グレリンは脳内で局所的に生成されることも示されています。[26]さらに、研究では、グレリンは心筋で生成され、心臓内で「オートクリン/パラクリン」のような効果をもたらす可能性があることが示唆されています。[27]
グレリン細胞は、酸分泌腺（細胞の20％）、[28] 幽門腺、小腸 にも見られます。
特徴
グレリン細胞は顆粒を持つ卵形の細胞である。[29]グレリン細胞にはガストリン受容体がある。[30]一部はネスファチン-1を産生する。[31]グレリン細胞は膵臓で最終的に分化せず、膵臓でA細胞、PP細胞、β細胞を生み出すことができる前駆細胞である。[32]
機能と作用機序
グレリンは、エネルギー恒常性の複雑なプロセスの調節に関与しており、空腹信号の調整によるエネルギー入力と、 ATP生成、脂肪貯蔵、グリコーゲン貯蔵、短期的な熱損失に送られるエネルギーの割合の調整によるエネルギー出力の両方を調整します。これらのプロセスの最終的な結果は体重に反映され、代謝信号とニーズに基づいて継続的に監視および調整されています。どの瞬間でも、平衡または不平衡の状態にあります。胃と脳のコミュニケーションはエネルギー恒常性の重要な部分であり、グレリン、ネスファチン、エンドカンナビノイドの胃系間の相互作用を媒介する胃細胞内mTOR / S6K1経路、[33]および求心性および遠心性の迷走神経信号の両方を含むいくつかのコミュニケーション経路が考えられます。
グレリンと合成グレリン模倣薬（成長ホルモン分泌促進薬）は、弓状核[9]の受容体を刺激して体重と脂肪量を増加させます。この受容体には神経ペプチドY（NPY）とアグーチ関連タンパク質（AgRP）ニューロンが含まれます。 [37] [ 10]これらのニューロンのグレリン反応性は、レプチンとインスリンの両方に敏感です。[38]グレリンは胃迷走神経求心性神経の感受性を低下させるため、胃膨張に対する感受性が低下します。[39]
グレリンはエネルギー恒常性維持における機能に加え、腹側被蓋野への入力と中脳辺縁系経路におけるコリン作動性-ドーパミン作動性報酬リンクを活性化します。[40]この回路は、食物やエタノールなどの依存性薬物などの自然報酬の快楽的側面と強化的側面を伝えます。 [13] [38] [41] [42]グレリン受容体はこの回路のニューロン上にあります。[13] [12]視床下部グレリンシグナル伝達は、アルコール[43]やおいしい/報酬性のある食物からの報酬に必要です。[44] [45]
グレリンは食欲と摂食行動の誘発に関連している。血中のグレリン濃度は食事の直前に最も高く、直後に最も低くなる。[46] [47]グレリンをヒトとラットの両方に注射すると、用量依存的に食物摂取量が増加することがわかっている。[48]したがって、注射されるグレリンが多いほど、消費される食物量も増える。しかし、グレリンは食事の量を増やすのではなく、食事の回数を増やすだけである。[49]グレリン注射は、動物の食物を求める動機、嗅ぎまわし、食物の採餌、食物の貯蔵などの行動も増加させる。体重は、摂取エネルギー量と長期間にわたって消費されるエネルギー量との間のエネルギーバランスによって調節される。研究では、グレリン濃度は体重と正の相関関係にあることがわかっている。このデータは、グレリンが肥満シグナル、つまり体のエネルギー貯蔵と脳の間の伝達物質として機能することを示唆している。[8]
血中濃度
血中濃度はpmol/Lまたはfmol/mLの範囲です。活性グレリンと総グレリンの両方を測定できます。[50] 循環グレリン濃度は食事前に上昇し、食事後に低下します。[46]脂質よりもタンパク質と炭水化物に強く反応します。[22]特定の放射免疫測定法で測定された典型的なヒトの血漿グレリン様免疫反応性濃度は166.0 + 10.1 fmol/mLです。血清グレリン濃度は加齢とともに増加する傾向があり、一日を通して変動し、睡眠中にピークに達します。[51]
グレリン受容体
グレリン受容体GHS-R1a （成長ホルモン分泌促進受容体のスプライスバリアントで、GHS-R1bスプライスは不活性）は、成長ホルモン放出の刺激、空腹感の増加、グルコースおよび脂質代謝の調整、胃腸運動および分泌の調節、神経細胞および心血管細胞の保護、免疫機能の調節など、グレリンのさまざまな生物学的効果の媒介に関与している。[52]これらは、視床下部および下垂体、迷走神経（求心性細胞体および遠心性神経終末の両方）および消化管全体に高密度に存在している。[16] [39]
アクションの場所
グルコース代謝
グレリンシステム全体（dAG、AG、GHS-R、GOAT）は血糖調節作用を有する。[53]
寝る
予備研究では、グレリンが概日リズムの調節に関与していることが示唆されている。[6]あるレビューでは、睡眠制限がグレリンやレプチンのレベル、またはエネルギー消費に影響を与えるという強力な証拠が見つかったと報告されている。[54]
生殖器系
グレリンはゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）の分泌を抑制する作用があり、生殖能力を低下させる可能性がある。[55]
胎児と新生児
グレリンは胎児の肺で早期に生成され、肺の成長を促進します。[56] 臍帯血中のグレリン濃度は、グレリン濃度と出生体重の間に相関関係を示しています。[50]
心臓血管系
グレリンは抗炎症作用、血管新生促進、不整脈抑制、心不全改善などの心臓保護ペプチドとして機能します。[57]
免疫系
グレリンは多様な免疫調節作用を持ち、TGF-βとともにIL-4や10などの抗炎症性サイトカインの放出を媒介し、一方でTNF-α、INF-γ、IL-1βなどの炎症誘発性サイトカインをin vitroおよびin vivoで様々な免疫能細胞から減少させます。 [58]さらに、グレリンとその内因性受容体GHSR1aはGOATとともに脾臓や胸腺などの一次免疫組織で発現し、そこで代謝状態と炎症の相互作用を調節し、エネルギーバランスの恒常性を媒介する役割を果たします。[59]
ストレス/視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸
グレリンの内因性受容体であるGHSR1Aは、弓状核を含む視床下部で発現しているが、室傍核（PVN）では発現していない。室傍核では、グレリンが隣接する副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）ニューロンを介してHPA軸の機能に間接的に影響を及ぼすことがわかっている。[60]グレリンがコルチゾールと副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分泌にどのように影響するか、またコルチゾールとACTHのレベルがグレリンにどのように影響するかに関する研究は一貫していない。なぜなら、生体内研究におけるさまざまな心理的および身体的ストレス要因によって無数の結果が得られており、その根底にあるメカニズムはまだ十分に理解されていないためである。[61]
疾患における役割
胃バイパス手術
胃バイパス手術は、腸の食物収容能力を低下させるだけでなく、痩せた人やダイエットで体重を減らした人と比較してグレリン濃度も低下させる。[62] [63]胃バイパス手術を受けた人の体重減少が安定した後にグレリン濃度が正常に戻るかどうかは、研究では明らかにされていない。[64]垂直スリーブ状胃切除術を含む胃バイパス手術は、長期的には血漿グレリン濃度を約60％低下させる。[65]
拒食症と肥満
肥満者の血漿中のグレリン濃度は、痩せた人のそれよりも低く[62] [66]、グレリンが肥満に寄与していないことを示唆している。ただし、プラダー・ウィリー症候群誘発性肥満の場合は例外で、グレリン濃度の高さは食物摂取量の増加と相関している。[67] [68]神経性無食欲症の人は、体質的に痩せた人や標準体重の対照群と比較して、血漿中のグレリン濃度が高い[69] 。 [70] [71]痩せた人では、グレリン濃度が真夜中から夜明けにかけて上昇することから、肥満者の概日リズムに欠陥があることが示唆される。 [72]がん誘発性悪液質の人のグレリン濃度は高い。[73]がんに伴う悪液質の管理にグレリンを使用することの賛否を結論付けるには、証拠が不十分である。[74]
心血管系への影響
グレリンは心血管系を保護する効果があると理論づけられている。研究によると、グレリンをノックアウトした心筋梗塞（MI）のマウスモデルでは、内因性グレリン産生のない被験者は野生型の被験者と比較して、死亡率が有意に上昇し、心臓交感神経活動と収縮機能の指標も悪化した。[57]外因性グレリンは慢性心不全のげっ歯類モデルで心臓機能を改善し[57]、MI後のラットの心室リモデリングを改善することが示されている。 [27]
参照
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外部リンク
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