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| MBOAT4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | MBOAT4、GOAT、OACT4、FKSG89、膜結合O-アシルトランスフェラーゼドメインを含む4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：611940; MGI : 2685017;ホモロジーン: 19272;ジーンカード：MBOAT4; OMA :MBOAT4 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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グレリンO -アシル基転移酵素は膜結合型O -アシル基転移酵素ドメイン 4としても知られ、ヒトではMBOAT4遺伝子によってコードされる酵素です。[5] これは他の膜結合型O -アシル基転移酵素と相同です。これは脂質シグナル伝達反応に関与するポリトピック膜タンパク質です。これはn -オクタン酸をグレリン Ser3 に転移することによりグレリンのアシル化を触媒する唯一の既知の酵素です。 [6]グレリンO -アシル基転移酵素の機能は食欲の調節と成長ホルモンの放出に不可欠です。グレリンO -アシル基転移酵素は糖尿病、摂食障害、代謝性疾患の治療における有望な応用のため、科学的研究の対象となっています。
グレリンに関連する機能と一致して、グレリンO -アシルトランスフェラーゼは、哺乳類、鳥類、魚類を含むすべての脊椎動物に存在します。この酵素は主に胃と消化器系で発現しています。[6]グレリンO -アシルトランスフェラーゼが存在するその他の部位には、脳、膵臓、下垂体、および特定のがんの組織が含まれます。
構造
グレリンO -アシルトランスフェラーゼの構造は完全に解明されておらず、実験的にテストもされていません。研究者らは、生化学マッピングツールを使用して、グレリン O -アシルトランスフェラーゼ酵素が11の膜貫通ヘリカルドメインと1つのリエントラントループで構成されていることを示しました。[7]グレリンO -アシルトランスフェラーゼのC末端は小胞体（ER）の細胞質側に位置し、N末端は膜の内腔にあります。グレリン O -アシルトランスフェラーゼのトポロジーモデルは、アセチルコエンザイムAアセチルトランスフェラーゼ1およびグリセロール取り込みタンパク質1のものと類似しています。これは、グレリンO -アシルトランスフェラーゼが膜結合型O -アシルトランスフェラーゼファミリーのメンバーであることと一致しています。
グレリンO -アシルトランスフェラーゼには、膜結合型O -アシルトランスフェラーゼファミリー全体で見られる保存されたアスパラギン（Asn307）およびヒスチジン（His338）残基が含まれています。 [7]これらのアミノ酸は、小胞体膜の反対側に位置しています。His338は内腔に存在し、酵素の観察された触媒活性に必要です。
歴史
グレリンO -アシルトランスフェラーゼの発見は、2008年2月にイーライリリー社とテキサス大学オースティン校（UT）の2つの別々の研究グループによって初めて報告されました。[6] UTグループはゲノムデータベースを通じてオーファンアシルトランスフェラーゼ酵素を特定し、細胞内のグレリンで両方の酵素を発現させました。[7]彼らは、膜結合型O -アシルトランスフェラーゼドメイン4がグレリンを特異的にアシル化することを発見しました。イーライリリーチームは、遺伝子の発現を防ぐためのGOATノックダウン実験を実施することにより、酵素がグレリンペプチドの改変に必要であることを確認しました。現在、グレリンO-アシルトランスフェラーゼに関連する特許を保有する大手製薬会社は、イーライリリー社、武田薬品工業社、ベーリンガーインゲルハイム社です。
医薬品開発
グレリンOアシルトランスフェラーゼ阻害剤の医療用途の1つは、早期発症糖尿病を引き起こすまれな遺伝性疾患であるプラダー・ウィリー症候群の前臨床治療である。2018年にリズム・ファーマシューティカルズは、プラダー・ウィリー症候群患者の活性グレリンの量を減らすために、経口投与可能なグレリンOアシルトランスフェラーゼ阻害剤を開発するために武田薬品工業とライセンス契約を結んだと発表しました。 [8]前臨床研究では、この薬が体重増加を防ぎ、薬理学的および安全性プロファイルが良好であることが示されています。
さらに、グレリンOアシルトランスフェラーゼ阻害は、英国での臨床試験で、手術後の肥満患者の食欲調節を研究するために使用されました。この研究では、グレリンレベルの低下が腸ホルモン、アディポカイン、サイトカインレベルに及ぼす影響などを測定しました。[9]
化学的性質
構造活性研究により、グレリンの「GSSF」N末端配列はグレリンO-アシルトランスフェラーゼ基質認識に必須であることが実証されている。[10]酵素はセリンの代わりにスレオニン残基を含む配列を受け入れるが、これらの場合には触媒活性が低下する。グレリンO-アシルトランスフェラーゼはまた、立体特異性が低く、セリンの両方の立体異性体を認識してアシル化することができる。GOATの酵素活性は、システイン修飾物質で処理すると変化する。興味深いことに、酵素は6～9の範囲でのpH変化に比較的鈍感である。[11]速度論的研究はまた、GOAT活性がグレリンのアシル化におけるミカエリス・メンテン速度論と一致していることを示唆している。ある論文では、GOAT基質の生物学的利用能がアシル転移反応の律速段階を表し、化学プロセスそのものではないと提案している。
生化学検査
試験管内条件下で酵素の活性を研究するための生化学的アッセイがいくつか開発されている。最も一般的なのは、反応生成物の形成をモニターするためにアミノ酸と放射性同位元素タグを使用することである。 [ 12]また、酵素活性を示すアシル化グレリン生成物の検出など、グレリン O-アシルトランスフェラーゼの機能を観察するための間接的な方法の使用も広く普及している。これらのアッセイは、ハイスループット ELISA ベースの技術に基づいている。[10]また、昆虫細胞におけるグレリン O-アシルトランスフェラーゼ機能の発現と濃縮、アシル化活性に対する高性能液体クロマトグラフィーアッセイの使用、および蛍光タンパク質ラベルの使用に関するプロトコルを説明した文献も発表されている。[13]
代謝機能
ヒトでは、グレリンO -アシルトランスフェラーゼ機能酵素が、プログレリンとして知られる不活性型のグレリンのN末端セリン残基を翻訳後修飾します。この機能は、グレリンの活性型を形成するために不可欠であり、その後、活性型は血流に分泌されます。グレリンO -アシルトランスフェラーゼは、体内で負のエネルギーバランスが長引いた場合に低血糖を防ぐ役割も果たします。[14] GOATは、絶食中および飢餓中に血糖値を維持する能力において重要な役割を果たします。さらに、この酵素はインスリンの分泌と感受性を調節する上で重要な役割を果たします。これらの相互作用は、体内のグルコース代謝の調節に使用されます。
規制
グレリンOアシルトランスフェラーゼはエネルギーバランスによって高度に制御されており、断食時などエネルギーが制限されているときにアップレギュレーションされます。[14]さらに、グレリン O アシルトランスフェラーゼ機能は、脂質や脂肪分の多い食品のバイオアベイラビリティが高いことで活性化されます。この酵素の発現は、成長や食欲に関連するいくつかの異なるホルモンによっても制御されています。たとえば、研究では、ホルモンのレプチンがグレリン O アシルトランスフェラーゼの mRNA レベルを増加させ、それによって酵素の発現を増加させることが示されています。
阻害
グレリンOアシルトランスフェラーゼ阻害剤は、インスリン分泌の増加をもたらすことが多く、糖尿病や肥満を予防する可能性があります。[7]しかし、酵素の活性部位に関するメカニズムの情報が不足しているため、阻害剤分子の合理的な設計が妨げられています。それにもかかわらず、科学文献に記載されているグレリンOアシルトランスフェラーゼ阻害剤には、基質模倣体と小分子の2つの一般的なクラスがあります。[10]
基質メメティック阻害剤に関しては、グレリンO -アシルトランスフェラーゼは最終生成物阻害、つまりフィードバック阻害を受けることが判明している。[12]そのため、 n -オクタノイル基とグレリンの間のエステル結合をアミド基に変更すると、酵素の効力が低下する。アシル鎖全体をより生物学的に安定した生成物に置き換えると、酵素の活性部位との競合結合によって酵素が阻害される。[10]多くの同様の基質模倣体は、グレリン分子に化学修飾を施して、グレリン O -アシルトランスフェラーゼがグレリンを活性化するアシル化反応を行うのを防いでいる。このカテゴリの他のアプローチには、官能基またはアミノ酸の立体化学を変更して、グレリンO -アシルトランスフェラーゼとグレリンの間の酵素結合親和性を大幅に低下させることが含まれる。[15]
また、グレリンO -アシルトランスフェラーゼ酵素の小分子、薬剤のような阻害に関する最近の進歩もありました。ある研究では、トリテルペノイド関連分子のクラスが酵素に対して顕著な阻害活性を持つことが示されています。[16]これらの分析は、グレリンO -アシルトランスフェラーゼの活性部位に必須のシスチン残基があり、それが酵素の触媒機能または阻害剤部位結合に役割を果たしていることを示唆しています。このクラスの阻害剤はグレリンシグナル伝達を変化させることが示されており、体重減少と耐糖能の増加をもたらすと報告されています。[10]
参照
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000071113 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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